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文档简介

1、.,1,抗恶性肿瘤药,.,2,恶性肿瘤定义:细胞不仅异常快速增殖,而且可发生扩散转移的肿瘤。又称癌症。 治疗方法: 手术治疗: 放射治疗:使1/3未转移早期病人治愈。 化学治疗:对某些如绒癌,急淋,恶淋,睾丸肿瘤,选择性差。 免疫治疗:疫苗,细胞介导,白介素-2,干扰素。 基因治疗: 基因重组 定向导入; 阻断有害基因信息表达; 抗血管生长基因治疗(血管抑素,内皮抑素)。 中医中药治疗,.,3,抗肿瘤药物的细胞生物学机制 细胞增殖动力学: 增殖周期为: G1DNA合成前期; S DNA合成期; G2DNA合成后期; M 分裂期; G0静止期细胞(复发根源)。 无增殖力,已分化的细胞少;死亡细胞

2、。 生长比率(growth fraction, GF ) GF = 增殖细胞 / 肿瘤全细胞 GF 1 增长迅速,对药物敏感。 GF = 0.51 增长缓慢,如慢性实体瘤。,.,4,.,5,抗肿瘤药的抗肿瘤基本作用: 直接抑制或杀灭肿瘤细胞作用 诱导肿瘤细胞分化 促使肿瘤细胞凋亡,.,6,抗肿瘤药物的分类: 按其作用生化机制分 干扰核酸代谢的药物;(甲氨蝶呤, 5-氟尿嘧啶) 影响DNA结构及功能的药物; (环磷酰胺, 丝裂霉素C) 嵌入DNA阻止RNA合成药;(放线菌素D) 抑制蛋白质的合成的药物;(长春碱, 三尖杉酯碱) 影响激素平衡的药物。(肾上腺皮质激素,雌激素),.,7,按增殖周期分

3、 (一)周期特异性药物 仅对增殖周期的某一期有较强的作用。 抗代谢药对S期作用显著 如:羟基脲,阿糖胞苷,MTX 植物药主要作用于M期 如:长春新碱,长春碱,紫杉醇 特点:给药时间依赖性 作用靶点:DNA合成所需的各种酶 (二)周期非特异性药物 可杀灭各期细胞。 如:烷化剂,抗癌抗生素 特点:剂量依赖性 作用靶点:DNA分子本身,.,8,核苷酸,脱氧核苷酸,DNA,RNA(rRNA、 mRNA、核蛋白体),蛋白质,酶,微管,柔红霉素、依托泊苷 抑制拓扑异构酶II 抑制DNA合成,放线菌素D 嵌入DNA 抑制RNA合成,长春碱类 抑制微管聚合,6-巯嘌呤、6-硫鸟嘌呤 抑制嘌呤合成 抑制核苷酸转

4、变,甲氨蝶呤 抑制嘌呤合成 抑制dTMP合成,阿糖胞苷 抑制DNA聚合酶 抑制RNA功能,三尖杉酯碱 抑制蛋白质合成,L-门冬酰胺酶 使门冬酰胺脱氨 抑制蛋白质合成,5-氟尿嘧啶,抑制dTMP合成,博来霉素,损伤DNA,阻碍修复,烷化剂、顺铂、丝裂霉素,与DNA交叉联结,嘌呤合成,嘧啶合成,.,9,抗恶性肿瘤药物的不良反应 细胞毒类抗肿瘤药物 近期毒性 共有的毒性反应 对生长旺盛的细胞毒性: 骨髓抑制胃肠道反应脱发 特殊毒性: 常累及心、肝、肾等重要器官 远期毒性 第二原发性恶性肿瘤 三致生殖毒性,.,10,常用抗恶性肿瘤药,干扰核酸合成的药物(抗代谢药 ) 与叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱化构相似,从

5、而干扰核酸代谢,尤其DNA生物合成,从而阻止肿瘤细胞分裂增殖。周期特异性(S期)药物。 * 甲氨蝶呤(methotrexate, MTX) 化构似叶酸抗叶酸药 p.o.或iv.,蛋白结合50%,不易透过血脑屏障;90%肾排,t1/2 810h。 【药理作用】 1.抑制二氢叶酸还原酶四氢叶酸脱氧胸苷酸合成受阻影响DNA合成。 2.抑制嘌呤核苷酸的合成干扰RNA,蛋白质合成。,.,11,*,.,12,【临床应用】: 急性淋巴细胞白血病,绒癌,也用于银硝病, 也可作为细胞免疫抑制剂,用于同种骨髓、器官移植。 【不良反应】 : 常见:骨髓抑制:WBC,血小板,全血象。 救援疗法:为减轻MTX骨髓毒性,

6、先用大剂量MTX,一定时间后给甲酰四氢叶酸,可减少毒性。 肾毒性、肝毒性、肺毒性、CNS毒性等。 有堕胎作用,孕妇禁用。,.,13,*氟尿嘧啶(fluorouracil ,5-Fu) 抗嘧啶药,S期特异性药物。 iv.给药,t1/21020 可进入脑脊液,大部分以CO2呼出。 【药理作用】体内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸(5F-dUMP)抑制胸苷酸合成酶阻止dUMP转变为dTMP影响DNA合成。同时,也可渗入RNA中干扰蛋白质合成对其他各期也有作用。 【临床应用】对多种肿瘤有效,尤实体瘤如直肠癌,乳癌较好,其他卵巢癌,胃癌,头颈部癌等也有效。 【不良反应】消化道,吞咽困难,WBC,血小板,贫血

7、。,.,14,*巯嘌呤(mercaptopurine 6-MP) 抗嘌呤药S期。 【体内过程】p.o.吸收不完全,起效慢,多作维持药。在体内转变为硫代肌苷酸,阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸干扰嘌呤代谢,阻碍DNA合成。 【药理作用】 用于儿童急性淋巴细胞性白血病, 大剂量对绒毛膜上皮癌有一定疗效。 【不良反应】较大剂量骨髓抑制,消化道粘膜损害。 【抗药机制】:抗药细胞缺少使之转变为硫代肌苷酸的酶或将硫代肌苷酸水解。,.,15,羟基脲(hydroxycarbamide, hydroxyurea HU) 抑制核苷酸还原酶阻止二磷酸核苷(NDP)dNDP抑制DNA合成(作用于S期)。 治疗慢粒,真性

8、红细胞、血小板增多症,黑色素瘤等。 主要不良反应为骨髓抑制。 *阿糖胞苷(cytarabine , Ara-C)抗嘧啶药,S期。 iv.代谢快,分布体内各组织,尿排。 体内转变为3磷酸胞苷抑制DNA多聚酶阻止DNA合成。也可掺入DNA中,干扰DNA复制。 单用:缓解急性非淋巴细胞性白血病最有效的药物,也可用于急性单核细胞白血病。 恶心,呕吐,严重的骨髓抑制等。,.,16,干扰蛋白质合成与功能的药物 *长春碱(Vinblastine VLB) t1/2 1925h。 长春新碱(Vincristine VCR) t1/2 85h。夹竹桃科长春花植物中提取的抗癌生物碱。 【药理作用】干扰纺锤丝微管蛋

9、白的合成;阻止微管装配成纺锤丝细胞有丝分裂停止于中期M期。周期特异性药物 【临床应用】 长春碱:睾丸癌,膀胱癌疗效好,常与强的松合用。 长春新碱:霍奇金氏病,淋巴肉瘤,儿童急淋等。 【不良反应】 长春碱:骨髓抑制,胃肠道。 长春新碱:神经毒性:感觉异常,共济失调,骨髓抑制,肠麻痹等。,.,17,紫杉醇(palitaxel)紫杉植物中分离或半合成。 iV,大部分与血浆蛋白结合,肝代谢,胆汁、肾排。 【药理作用】促微管形成束状;使微管结构畸变细胞停止于G2期和M期。 【临床应用】用于卵巢癌,对乳癌,肺,食道,头颈部癌有明显疗效。 【不良反应】 1.中性粒细胞减少主要毒性。 2.急性超敏反应:助溶剂

10、诱导组胺释放所致:呼吸困难、低血压,用地塞米松、抗组胺药对抗。 3.心脏毒性 心动过过缓,传导阻滞、心肌缺血。 4.其他:肢端麻木、麻痹,脱发等。,.,18,三尖杉酯碱(harringtonine) 高尖杉酯碱(homorringtonine)三尖杉植物的枝,叶,树皮提取的有效成分. 高尖杉酯碱毒性高,疗效差. 【药理作用】抑制蛋白质的合成的起始阶段,干扰核蛋白体功能,使其分解抑制DNA及蛋白质合成。 【临床应用】对急粒,急单疗效好。 【不良反应】 :骨髓抑制、胃肠道、大剂量血压下降,部分患者心肌损伤。 门冬酰胺酶(L-asparaginase) 【药理作用】分解血中门冬酰胺肿瘤细胞缺乏该酶,

11、合成蛋白质受阻。 【临床应用】主要用于急淋,作联合及序贯疗法(先门后MTX)。,.,19,影响DNA结构与功能的药物 烷化剂(alkylating agents) 【药理作用】 具有活泼的烷化基团,与细胞功能基团如DNA起作用。通过化构中的烷化基团与DNA两条互补链上的鸟嘌呤的N7;腺嘌呤的N1,N3,胞嘧啶N3;鸟嘌呤的O6结合或使复制时碱基对错码脱嘌呤形成交叉联结或DNA断裂损害DNA结构、功能,重者细胞死亡。 氮芥:不良反应多,已少用。 *亚硝脲类:卡莫斯汀、洛莫斯汀、司莫斯汀,脂溶性高,易通过血脑屏障。 【临床应用】 脑瘤,脑转移瘤,脑膜白血病等。 【不良反应】骨髓抑制,恶心,呕吐,肝

12、、肾毒性。,.,20,*环磷酰胺(cyclophosphamide,CTX) 异环磷酰胺(Ifosfamide,IFO) 【药理作用】体外无活性,体内经肝细胞色素P450氧化为中间产物醛磷酰胺磷酰胺氮芥、异磷酰胺氮芥,与DNA烷化,干扰DNA(S期)和RNA合成及功能。周期特异性药物。 【临床应用】 广谱,对恶性淋巴瘤疗效显著,也用于卵巢癌,乳癌,睾丸癌,小细胞肺癌等。 【不良反应】 :骨髓抑制:WBC,血小板;恶心,呕吐,脱发。出血性膀胱炎(代谢物丙烯醛所致), 预防:多饮水,给N-乙酰半胱氨酸或巯乙磺酸钠. 大剂量: CTX肺纤维化、心脏毒性。 IFOCNS毒性,精神改变甚至癫痫。,.,2

13、1,噻替派(thio-,TEPA) 结构中的三个乙撑亚胺基与DNA碱基结合,影响细胞分裂。 主要用于:乳癌,卵巢癌,肺癌,膀胱癌等。 主要不良反应:骨髓抑制,黏膜炎,皮疹,CNS毒性。 *白消安(busulfan) 马利兰(myleran) 用于:慢性粒细胞白血病,对急性白血病无效。也用于:原发性血小板增多病,真性红细胞增多症。 p.o.吸收好,1050% 24小时内尿排,t1/223h。 不良反应:骨髓抑制、久用:肺纤维化、闭经、睾丸萎缩。,.,22,顺铂(cisplatin) 又称顺氯氨帕。 卡铂(carboplatin) 顺铂同系物,毒性小,用于不能耐受顺铂者。 将氯解离后,二价铂与DN

14、A链上碱基交叉联结抑制DNA合成。可杀灭各期细胞。 广谱,对睾丸癌,卵巢癌,膀胱癌疗效明显。也用于头,颈部癌,宫颈癌,肺癌等。 主要是恶心,呕吐,可引起明显肾功能不良,卡铂少有肾毒性。骨髓抑制作用弱,偶尔影响听力。 奥沙利铂(Oxaliplatin) 第三代铂化合物 抗瘤活性高,广。用于卵巢癌,胃癌、黑色素瘤等。 无肾毒性、无严重听力损害,有外周感觉神经异常。,.,23,* 博莱霉素(bleomycin) 国产:平阳霉素 在腺嘌呤-胸嘧啶(A-T)配对处与DNA结合DNA单链或双链断裂,伴自由基生成阻止DNA复制干扰细胞分裂增殖(周期非特异药物,作用于G2,M期)。 主要用于鳞状上皮癌(头,颈

15、,口腔,食道,外阴,宫颈,阴茎)也用于淋巴瘤,睾丸癌,卵巢癌,寻常疣。 注射用药,分布广,皮肤,肺多,尤皮肤癌中,肾排,肾功能不良者应减量,t1/2 3h。 副作用:过敏性休克样反应、发烧。常见:手掌起泡,角质化;少、最严重:肺纤维化,间质肺炎,有致死者。,.,24,丝裂霉素C(mitomycin,MMC) 与DNA双链交联抑制复制、DNA断裂。 抗瘤谱广但选择性不高,与他药合用于子宫颈癌等。 毒性大:肾毒性、间质性肺炎,迟发骨髓抑制,少用 *喜树碱(camptothecine) 我国特有珙桐科乔木喜树的树皮、果实中提取出的生物碱。 抑制DNA拓扑异构酶破坏DNA转录,复制S期。 用于胃癌,结

16、肠癌,直肠癌,绒癌,慢粒。 羟喜树碱(hydroxythecine) 用于原发性肝癌、食道癌、胃癌、头颈部癌。 不良反应:胃肠,骨髓抑制,血尿(尤喜树碱)。,.,25,嵌入DNA干扰转录过程的药物 *放线菌素 D(dactinomycin) 更生霉素 嵌入到DNA双螺旋相邻的鸟嘌呤-胞嘧啶(G-C)间,与DNA形成复合体阻碍RNA多聚酶功能抑制RNA,蛋白质合成。 用于:绒癌,肾母细胞瘤,神经母细胞瘤,横纹肌肉瘤等疗效较好。 iv.给药,胆汁排,不透过血脑屏障,t1/2 36h。 不良反应:WBC,血小板,恶心,呕吐,口腔炎,胃炎等。偶见脱发和严重皮肤毒性。 相互作用放射治疗后用本药放射部位皮

17、肤红斑,坏死,称“放射召回”皮肤反应。,.,26,柔红霉素(daunorubicin, DNR) 多柔比星(doxorubicin)阿霉素 恩环类抗生素 嵌入瘤细胞的DNA分子,导致DNA分子局部解螺旋;抑制拓扑异构酶抑制DNA,RNA合成。在P450催化下生成半醌自由基引起DNA单链断裂。 主要用于急性淋巴细胞性白血病和急粒,也用于淋巴肉瘤、乳腺癌、膀胱癌、头颈部癌等实体瘤。 不良反应:心脏毒性心动过速,心律失常,心衰,低Bp等。(可能与自由基引起的脂质过氧化有关,VE有预防作用) 其他有:骨髓抑制,口腔炎,胃肠反应,脱发。 米托蒽醌(mitoxantrone)人工合成,心脏毒性低。,.,2

18、7,影响体内激素平衡的药物 雌激素类(Estrogens) 用于前列腺癌,绝经期乳癌及有内脏、软组织转移者, 受体阴性效果好。 禁用于:绝经前的乳腺癌。 不良反应:恶心,呕吐,水肿,高钙血症。 雄激素类 (Androgens) 【药理作用】 对抗雌激素; 抑制垂体促卵泡激素的分泌; 对抗乳腺促进激素(或催乳素)促进作用。 用于:绝经前、后的晚期乳癌。 不良反应:水肿,男性化,高钙血症。,.,28,他莫昔芬(tamoxifen) 抗雌激素药 与肿瘤胞浆中的雌激素受体蛋白结合拮抗雌激素。 用于:乳腺癌,耐雌激素的前列腺癌,黑色素瘤等。 不良反应:恶心,脸部发红,水肿,轻度血液系统改变。 氟他胺(f

19、lutamide) 非固醇类雄性激素拮抗剂 与亮丙瑞林合用治疗转移性前列腺癌。 不良反应:短暂肝功异常,偶见严重的中毒性肝炎。 亮丙瑞林( Leuprorelin )九肽,口服无效. 抑制促性腺激素的分泌使睾丸素降至阉割水平。 用于不宜或不愿做睾丸切除术或雌激素治疗的晚期前列腺癌。 不良反应:骨痛,男性乳腺增生,水肿,血栓形成等。,.,29,孕激素类:通过改变体内激素的平衡抑制肿瘤生长。 用于一些与相应激素失调有关的肿瘤如乳腺癌,前列腺 癌,甲状腺癌,睾丸癌,卵巢癌,宫颈癌等。 无骨髓抑制等不良反应,但使用不当时也会对机体有不 良影响。 乳腺癌细胞胞浆中有一种特殊的蛋白质,易与雌激素结 合雌激素受体,受体阳性者应用内分泌治疗效果好。 肾上腺皮质激素 抑制

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