骨髓增生异常综合征的诊治进展

1、2 7 4骨髓增生异常综合征的诊疗进展jdiagncnceptsprattttttttttttttttttttttttttttttttttttttttttttttttttttttttttttttttttttttttttttttdiagnceptsprattttttttttttttttttttttt邵宗鸿(天津医科高等院校总医院血液肿瘤科，天津30052 ) 牛鼻子关键词：骨髓增生异常综合征诊断治疗进展中图分类号： r 5 5 1 3文献验证码： c文章号： 167180(2010)03-02706骨髓增生异常综合征m d s l是一种以髓系细胞球分化和成熟异常、难治性血球减少和高危进展为特征的

2、造血系肿瘤性疾病。 m d s的病因不明，多见于6岁以上的老年人【l】。 2030ms患者发展为a m l，即使不致命地发展为a m l，全血细胞减少也会引起致命的并发症，如严重的感染和出血。 近年来，随着免疫学、细胞生物学及分子生物学技术的发展，m d s的诊断越来越完善，一些新药在i临床m d s患者中应用的生存质量也有了一定的提高。 m d s的诊断分型之一，在m d s的诊断20世纪70年代在先发现血球减少患者成为白血病，回顾诊断，这些个的病例被认为是白血病前期。 八十年代初。 法、美、英(f a b )合作组提出了积极诊断这部分病例的方法。 主要依赖于细胞球形态学上的“病态造血”和临

3、床上的“其他疾病除外”，将该病命名为m d s。 2世纪初，欧美血液学t作者发现仅从细胞球形态学来看m d s是不可靠的，2 0 0 1年提出了whom d s分类标准，2 0 0 8年修正了2 0 0 7年提出的维也纳m d s最低诊断标准1t。 1维也纳m d s最低诊断标准(参照表1 ) :诊断m d s首先要满足两个必要条件。 继续减少血细胞和排除其他疾病。 发育异常(形态学病态造血)从“必要条件”中排除，仅是三个“确定条件”之一。 m d s诊断需要满足两个必要的综述条件和一个确定条件。 患者不符合确定条件时，临床上m d s (依赖输血的大细胞球性贫血等)应进行m d s“辅助诊断

4、条件”的检查，符合者在达到确定条件之前，如果诊断为m d s得到高度跟踪，则恢复诊断。 (1)必要条件：继续减少血细胞和排除其他疾病。 持续(6个月)一系或多系的血球减少，血色素(hb)10，中性白血球15109，l。 血小板1 0 0 x 1 0 9，l :排除其他疾病，包括引起血球减少和发育异常的造血和非造血系疾病。 贫血是m d s血球减少的最常见形式，约8 0 m d s患者发病时并发贫血。 在发现贫血的时候，首先要寻找消化管出血、营养不足等非血液系统的原因。 必须在云同步中完善铁元素、叶酸、维生素b的检测。是否使用水平粪便潜血检查肝肾功能检测甲状腺功能等内分泌功能的检查相关药物。 例

5、如，里亚金等：网状血红细胞和血清红紫素(e p o )水平； 骨髓穿刺活检筛选相关细小病毒与细胞遗传学等检查并行，排除其他疾病。 如营养性贫血、再生障碍性贫血、阵发性睡眠性血色素尿、介由自身抗体的血球减少症(这是目前最容易与m d s混同的病)、低增殖性白血病、骨髓纤维化等。 (2)确定条件：以维也纳m d s最低诊断标准进一步细化骨髓细胞发育异常，严格限定，以发育异常(形态学病态造血)为基础诊断m d s，间接提示传统形态学指标不完整。 云同步再次认定，对于原始细胞球，i型为无好天青粒子的原始细胞球型是含有好天青粒子但没有出现核旁高尔基区的原始细胞球。核旁高尔基区表1m d s出现的最低诊断

6、标准诊断条件(1)必要条件为继续(6个月)一系或多系血球减少：血色素(hb)10r中性白血球1 5 x l时l； 血小板1 5； (信的原始细胞球：骨髓涂片持续占5-1-9 (蓼的典型染色体异常【(通常染色体组型分析和荧光原位杂交(f i s h ) 】 (3)辅助条件(虽然不符合必要条件，但临床警察典型的m d s表现者，如输血依赖的大细胞球性贫血) 流式细胞仪检测骨髓细胞表型异常，在血红细胞系统和(或)髓系统中存在单克隆细胞球群的单克隆细胞球群中，添加人雄激素接纳体(h u m a r a )的基因分析、基因芯片型或点突变(r a s突然变异等) 存在明确的分子学标识牌的骨髓和(或)循环中

7、祖先细胞球的村落形成单位(c f u )群体形成显着减少和持续减少基金项目工程：“十一五”国家科技支撑计划(2 0 0 8 b a l 61 8 0 2 )天津市科技鼎力相助规划重点项目(0.7 zyzysf 060 ) 通讯作者：邵宗鸿e-mail:shayzyynynsinynynyz方数据诊断学理论和实践2.0年第9卷第3期为早幼粒细胞。 当染色体染色体组型对疑似m d s患者正常或失败时，进行荧光原位杂交(f i s h )检查的至少包括5q3、c e p 7、7 q 3 1、c e p 8、2 0 q、c e p y和p5。 (3)辅助条件：近年来对m d s分子标记的研究一直是国内

8、外关注的热点。 例如，激活酪氨酸蛋白激酶信号通路的基因n r a s、a黔、tp5、fl7、朋t、ptpnl等发生突然变异，伝脚丫子肘l、hl、尺删l、假强删和船、l等突然变异抑制转录因子和辅助因子阻碍造血细胞的分化等。 另外，有报告显示，在部分m d s患者中，a麟l、d k l基因的表达增高。 但明确的遗传标记不能用于i |罐床m d s的诊断m。 基于c d 3 4细胞球或cd3细胞球的牛鼻子癌表达谱(geeeneexpresionproling )。 g e p )是一种新的检测指标。 最近，在4万个c d n a基因芯片上，对m d s患者骨髓细胞中c d 3 4细胞遗传子的差异表达

9、谱进行了分析，发现m d s患者与正常人相比，l1 7 5个基冈显着异常表达有以下两点。 () g e p s在健康者和m d s患者中有明显不同，可以区分不同临床结果的三系病态造血(t m d s )者和病态稳定者1，有无细胞遗传学异常，如d e l (5 q )。 分子标准将预后分类细分，并对m d s的生物科学过程表示嘲笑。 v a s i k o v a等i蝇对早期m d s和进展期m d s进行评价的患者的2.8个表达有显著性差异的基因，前者比后者有1 3 0个基因表达上升和1 5 6个基沟表达下降，随着m d s的进行，bicc5表达有下降的倾向时，检测出a d a m 8和m p

10、 l表达上升提出阶段专一性表达的基因可能具有潜在的预后意义。 流式细胞仪免疫表类型检查既是定量和定性评价造血细胞球的一种检测方法，也是诊断m d s最有潜力的方法。 特别是患者的原始细胞球和发育异常(病态的造血)等特征不明显，细胞遗传学的根据被缺乏的的情况。 流式细胞仪的免疫表类型检查特别重要。 尽管付出了很多努力，但m d s的专一性和单一免疫表型残奥仪i仍未确诊。 goardn等人的研究发现，c d 3 4细胞球ec d 3 8表达的平均荧光强度降低，可作为m d s异常细胞球诊断的替代指标。 对云同步进行上述免疫表型残奥仪的测定，对低危险人群m d s的诊断有9 5灵敏度和9 2特异度，

11、因此认为该指标在临床上对m d s的诊断具有重要意义。 尤其是血球减少并发正常染色体染色体组型的患者。 2意义不明的特发性血球减少症(idiopathiceiceniofniofnertininifnancc，icss ) :在2.5年日本长崎第8次m d s研修班中，munfii提出了icss的概念，定义为以下3点。持续(6个月)一系列或多系统血细胞减少： hb10eyl、中性白血球15x10l、血小板10x10l。 (父亲排除m d s父亲排除其他已知血球减少的原因。 尽管研究者进一步明确了m d s的诊断标准，但一部分患者的血球持续减少，直接诊断m d s的形态学和细胞遗传学证据被缺乏的

12、。 一些学者将这些个病例诊断为icu旧，需要对患者进行长期随访。 直到出现诊断m d s的形态学和细胞遗传学依据。 i c u s的提案中有可能存在未被认知的血细胞减少症。 近年来，我国学者发现的免疫相关全血细胞减少症(i r p )是一种借助自身抗体介导的造血功能缺陷病。 3 m d s的评价系统：国际预测后评估系统(i p s s )是目前应用最广泛的预测后评估系统。 骨髓中原始细胞球数、外周血细胞减少、染色体染色体组型作为主要预后残奥仪，分为低危险、中危险i、2.5中危险和高风险，平均生存期分别为5.7、3.5、12和04年，中位进展分别为94、31、1和02年。 ipsss201年欧美

13、学者为了进一步优化依赖于世界卫生组织(w h o )分类的预测后评估系统(w p s s )等而提出了方案。 w p s s评分综合了m d s最重要的3个预后因素：染色体染色体组型、w h o分型和作为贫血症状指标的血红细胞输血需求。 与i p s s相比，wpss mds预后层最主要的改善是患者原始细胞球的观察更不重视发育不良细胞系的数量和输血依赖度。 w p s s以患白血病的风险将m d s患者分为五种类型：非常低(评分=o )、低(评分=1)、中(评分=2)、高(评分=3)和非常高(评分=5)。 6 )在5组患者中，总体成活率和进展对a m l风险有显著性差异。 二、m d s分型标

14、准1fb合作组m d s分型： 1.8年fb合作组将m d s分为5个亚型，即难治性贫血(r a )、难治性贫血为环状铁元素颗粒幼细胞球(r a r s )、难治性贫血为原始细胞球增加(r a e b )、转化中的r a e b (r a e b t )和慢性颗粒单核细胞白血病(cmml)【11。 2 w h o的m d s分型(1)201年w h o的“造血组织和淋巴组织肿瘤分类”:将m d s分型加到f a b联合集团m d s分型中，修订如下： (d )只有骨髓红系的发育异常才能诊断为r a或r a r s。 增加了伴随“难治性血球减少中多系发育异常(r c m d )”的新型亚型。 将

15、5 q综合征编入m d s作为亚型。 将r a e b分为r a e b i和r a e b i两个子类型。 将m d s和a m l的骨髓原细胞球界限线下调至2 0，取消了r a e b t亚型。 将c m m l归类为新的骨髓增生异常骨髓增生性疾病(m d smmd )，不再作为mds的亚型。 增设md后无法对子类型进行分类。 (国有t (8) 2 1 )、t (1 5 )； 十七、十六、十六； 1 6 )染色体组型异常者在骨髓原细胞球2 0也未被诊断为对应m d s的亚型，立即被诊断为a ml【】 (2)208年w h o的m d s分型第4次修订：诊断和分型有以下重要变化。 即使难治性细胞减少，没有形态学诊断的依据，如果并发特异染色体异常，也可以推断诊断m d s。 修订后的“难治性血球减少伴随一系列发育异常(r c u d )”的范围更广。 定义为外周血原细胞球l骨髓原细胞球(5，髓系中一系列发育异常1 0 )。 亚型有r a、难治性中性粒细胞减少(r n )和难治性血小板减少(r t )。 取消rcmd rs的分离并集成到rcmd中。 患者骨髓中原细胞5，外周血涂抹原细胞2 - - 4。 被诊断为r a e b i。新的临时分型，小儿难治性血球减