临床研究证据分级及评价

1、中国循证心血管医学杂志 2009年9月第1卷 第4期 chin j evid based cardiovascmed, september 2009, vol . 1, no. 4 继续教育园地 临床研究证据分级及评价 杨兴华 詹思延 中图分类号r4文献标识码c文章编号167424055(2009) 0420247204 循证医学强调证据,要求研究者尽可能提供高 质量的临床研究证据,而临床医生则应当充分应用 当前最可靠的临床研究证据,结合临床经验和患者 的选择进行诊疗决策。心血管病内科领域是循证医 学研究和实践的典范,一系列大规模随机对照临床 试验为循证医学提供了证据,大大提高了心血管病 临床

2、治疗水平 1 。上一讲我们介绍了最佳证据 ,尤 其心血管领域最佳证据的网上资源 2 ,本讲旨在介 绍临床研究证据分级及其质量评价的原则。 一、 研究证据是如何分类的? 临床上的研究证据根据研究和应用的不同需 要,分为不同的证据类别。如果按照所采用的研究 方法分类,可分为原始研究证据和二次临床研究证 据;按照研究问题又可分为病因、 诊断、 预防、 治疗和 预后的临床研究证据;按证据用户归类,则有系统评 价、 临床实践指南、 临床决策分析、 临床证据手册、 卫 生技术评估和健康教育资料等 3。 1.原始研究证据:是直接在患者中进行的有关 病因、 诊断、 预防、 治疗和预后等研究所获得的第一 手研究

3、结果,主要包括临床试验、 队列研究、 病例对 照研究、 横断面研究、 病例系列研究及病例报告等。 随机对照试验采用随机分配方法,将符合要求 的患者随机分配到试验组和对照组,实施干预后,通 过随访观察两组的结局,对疗效和安全性进行评价。 由于随机可以最大程度地平衡各种已知和未知的混 杂因素在两组中的分布,使得这种方法具有良好的 真实性,因此被视为高质量的研究证据,主要用于临 床治疗性或预防性研究。 心血管疾病研究中,随机对照临床试验研究证据 比比皆是。例如,在抗心律失常药研究中,最有代表 意义的是心律失常抑制试验(cardiac arrhythmia sup2 pression trial,ca

4、st)。该试验把1 489例急性心肌梗 死(am i)后伴有无症状性心律失常患者,随机分为治 疗组即氟卡尼(flecainide) /英卡尼(encainide)组和安 作者单位: 100191北京,北京大学循证医学中心 通信作者:詹思延, email: siyan2zhanbjmu. edu. cn doi: 10. 3785 /j . issn. 167424055. 2009. 04. 019 慰剂组,平均随访9. 7个月。试验结束时总死亡率: 治疗组7. 7% ,安慰组3. 0%。结果表明,对am i后 伴有无症状性室性心律失常患者,虽然氟卡尼/英卡 尼能使室性早搏减少70%以上,使室

5、性心动过速减 少90%以上,但患者死亡率却明显升高。2年后进 行的cast2,设计方法同cast,仅治疗组药物改 用莫雷西嗪(moracizine) ,由于在使用14 d莫雷西 嗪就明显增加了死亡率,因此cast2 被提前终止。 cast研究的结果引起了临床医师的关注,是循证 医学指导心律失常治疗的典范 4 。 随机 对 照 试 验( randomized controlled trial, rct)是评价干预效果的最佳设计 ,但不是所有的临 床问题都需要开展试验研究,不同的临床问题采用 不同的研究设计,同样可以提供高质量的研究证据。 例如,临床检查、 诊断的高质量证据来自于前瞻性、 盲法、

6、与金标准比较的研究;预后、 病因学证据可来 自于队列研究、 病例对照研究,而成本研究主要来自 于经济学分析。 2.二次研究证据:二次研究证据是尽可能全面 地收集某一问题的全部原始研究,进行严格评价,整 合处理、 分析总结后得出综合结论,主要包括系统评 价( systematic reviews, sr) /meta分析、 临床实践指 南、 临床决策分析、 临床证据手册、 卫生技术评估和 卫生经济学研究等。 系统评价/meta分析是按照严格的纳入标准广 泛收集关于某一医疗卫生问题的研究,对纳入研究 进行全面的质量评价,并进行定量合并分析或定性 分析,以对该问题进行严谨、 系统的评价和全面客观 真

7、实展示的研究方法。系统评价被认为是最佳证据 的来源。 临床 实 践 指 南( clinical practice guidelines, cpg) ,是针对特定的临床情况,收集、 综合和概括各 级临床研究证据,系统制定出帮助医师做出恰当处理 的指导意见。一般由卫生行政主管部门组织制定。 临床决策分析是针对患者,遵循国内外最先进 的证据,结合卫生经济学观点和患者意愿决定患者 治疗和处理的过程,通过权衡各种备选方案的利弊, 742 中国循证心血管医学杂志 2009年9月第1卷 第4期 chin j evid based cardiovascmed, september 2009, vol . 1,

8、 no. 4 选择最佳方案和措施。临床证据手册(handbook of clinical evidence) ,由专家对各种原始研究和二次研 究进行严格评价后汇总撰写,针对临床常见病、 多发 病有无证据及证据强度评价,是目前全球最权威的 循证医学临床证据。4s系统中, 临床证据 相当于 循证医学杂志摘要。 卫生技术评估( health technology assessment, hta) ,是对卫生技术的技术特性、 安全性、 有效性 (效能、 效果和生存质量)、 经济学特性(成本 2 效果、 成本 2 效益、 成本 2 效用)和社会适应性(社会、 法律、 伦理等)进行系统、 全面评价,为各层

9、次决策者提供 合理选择卫生技术的证据。 卫生经济学(health economics)研究,是应用经 济学原理和分析方法来解决卫生事业中的问题,希 望用最小投入得到最大产出的一门学科。 二、 研究证据是如何分级的? 证据分级是指应用临床流行病学原则和方法以 及有关质量评价的标准,评价证据的真实可靠性与 临床应用价值。目前已有多种整套的评价方法 5 。 当前应用较多的是2001年5月牛津循证医学 中心制定的证据水平评价标准(表1) ,基于研究设 计论证因果关系的力度不同将证据水平分为5级, 推荐建议则根据证据质量、 一致性、 临床意义、 普遍 性、 适用性等将推荐意见分为 a ( 优秀)、 b

10、( 良好)、 c ( 满意)、 d ( 差 ) 4 级。其中a级推荐意见应来自 于 级水平的证据,所有研究结论一致,临床意义 大,证据研究的样本人群与目标人群吻合,因此该推 荐意见可直接应用于各医疗行为中;而b、c级推荐 意见则在上述各方面存在一定问题,其适用性受到 不同限制; d级推荐意见无法应用于医疗行为 6 (表1仅列出治疗部分)。 值得关注的是,一个由指南制定者、 系统评价作 者和临床流行病学家共同参与成立的推荐、 评估、 发 展和评价分级工作组( the grading of recommenda2 tions assessment、development and evaluatio

11、n working group, grade)从2000年始就在致力于制定和传播 一套证据质量和推荐意见评级系统。grade工作 组于2004年推出的评级系统突破了单从研究设计 角度考虑证据质量的局限性,它依据未来的研究是 否改变我们对目前疗效评价的信心和改变可能性的 大小将证据质量分为高、 中、 低、 极低4个等级 7 。 随机对照试验虽然仍被视为高质量的证据,但研究 如果有局限、 研究结果不一致、 提供的不是直接证 据、 结果不精确和存在报告偏倚都会降低证据的级 别。而观察性研究如果设计严谨、 实施良好,发现的 疗效很大或者存在剂量反应关系等,将提升证据的 质量级别 8。grade系统提供

12、的推荐建议强度只 分为“ 强 ” 、 “ 弱 ” 两级,当证据明确显示干预措施利 大于弊(或弊大于利)时强烈推荐(或不推荐 ) ; 而当 证据质量较低或证据提示利弊不确定或利弊相当 时,推荐的力度就很弱。此外,患者的选择、 资源的 可利用性也会影响推荐建议的力度。该系统简明易 用、 适用范围广,可用于各医学专业和临床护理的临 床推荐意见的制定, cochrane协作网、 世界卫生组织 (who)等多个国际组织已经对其提供支持并广泛 使用该评级系统。英国医学杂志(bmj) 2008年发 表了5篇系列文章对grade进行了深入的分析和 解读,对我们今后制定指南时进行证据质量和推荐 建议的分级将有十

13、分重要的指导意义 8212 。 三、 防治性研究证据的评价 评价证据至关重要,因为它可以让临床医生决 定这篇文献可否为临床提供可信的指导。 表1 牛津循证医学中心临床证据水平分级和推荐级别 推荐级别证据水平治疗(有效/有用/有害) a1a同质性 3 rct的系统综述 1b单一的rct(可信区间较窄) 1c全或无(未治疗前所有患者均死亡或部分死亡,治疗后仅部分死亡或全部存活) b2a同质性队列研究的系统综述 2b单一的队列研究(包括低质量的rct,例:随访率80% ) 2c“ 结局 ” 研究:生态学研究 3a同质性病例对照研究的系统综述 3b单独的病例对照研究 c4病例系列(和低质量的队列和病例

14、对照研究) d5没有严格评价的专家意见,或完全基于生理学和基础研究 注: 3同质性:指包括在一个系统综述中的各项研究,其结果的方向和程度一致 842 中国循证心血管医学杂志 2009年9月第1卷 第4期 chin j evid based cardiovascmed, september 2009, vol . 1, no. 4 在对治疗性文献进行评价时,对于rct研究应 注意 13 : (1) 研究设计:患者的分组随机吗?随机化 过程是隐匿的吗?试验开始时各组情况相似吗?随 访完整吗?时间足够吗?患者是按照初始分组进入 分析过程的吗?对患者,医生和研究者均实施盲法 了吗?各组除了试验的治疗措

15、施不同外,其它医疗 措施都相同吗? (2)结果:统计学方法是否正确应 用?受试者的脱落数(一般要求患者不依从性小于 20% ,失访率小于10% )。临床终点事件比替代的 检测指标更可靠。注意统计结果要与临床知识相结 合。治疗效果有多显著?治疗效果的准确度怎样? (3)结果利用:结果是否对我的患者有利,所有重要 的临床结局是否均被考虑到。 对于rct系统评价/meta分析证据应关注 : (1) 结果是否真实可靠,即是否为随机对照试验的系统 评价?是否收集和纳入了所有相关研究?是否对单 个试验质量进行了评价?各试验之间的同质性是否 好? (2)结果是否有意义,即效果的大小和精确度如 何?根据对系统

16、评价结果真实性和意义的评估可以 判断其结论的可靠程度和应用价值。 对于专家经验,如果是将证据与经验结合而提 出的观点也是很有价值的。判断专家意见是否可 靠,主要根据其观点是否有充分的证据基础,如果没 有证据,则可质疑。在缺乏研究证据时,多个专家达 成的共识比个人的观点相对更可靠。对于没有研究 证据的少见或复杂病情,专家意见有较重要的参考 价值。 对于临床指南的评价,应着重于真实性和可靠 性方面。主要的评价要点如下 : (1) 指南制定者是否 在过去12个月内对文献进行了全面的复习? (2)对 作为每一条推荐意见的支持证据是否标记了级别和 注明了出处?根据推荐意见级别确定临床应用时, 如果一种疗

17、法为a级推荐,则基本上没有禁忌证就 可以使用;为b级推荐,可以使用但应注意其证据并 不充分,在理由充分时可用或不用,应随时注意新证 据的发表;如为c或d级推荐,则提示证据更加缺 乏,具有更大的不确定性,临床可以使用,但医生应 更加灵活,只要理由充分则可选择用或不用。总的 原则是如果没有充分理由,就应该参考指南的意见, 因为比较个人经验,指南的参考价值更大 14 。 四、 其他研究证据的评价 1.评价诊断研究证据时,应注意 : (1) 要考察待 评价的试验与金标准试验是否进行了“ 盲法 ” 比较? 是否每个被测者都做参照试验进行评价?患者样本 是否包括临床试验中将使用该诊断试验的各种患 者?所评

18、价的试验结果有没有影响参照标准检查的 实施?诊断试验的方法描述是否详细,能否重复? (2)研究结果是什么?主要的结果指标如灵敏度、 特 异度、 验前概率、 验后概率、 似然比是多少?研究结 果能否改变我对患者的治疗,最后给患者获益如 何 13 ? 2.预后研究证据评价时,应注意: (1)限定的患 者样本是否处于病程共同阶段?理想的预后研究包 括所有患者群,从最初发病就开始研究;对研究患者 的随访时间是否足够长?随访是否充分完整?结局 确定是否应用了盲法?确定不同预后亚组时,对重 要预后因素是否做出调整?是否在另一独立测试患 者中校验?不同亚组的预后是否不同? (2)结局如 何随时间变化,是否计

19、算了特殊时间点生存者的百 分比 (1 年或5年生存率)、 中位生存期(50%患者死 亡时的随访时间)、 是否绘制了生存曲线( kaplan meier曲线 ) , 预后估计的精确性如何?是否计算了 95%可信区间? (3)我们的患者与研究中的患者是 否不同?该证据会对我们提供或告知患者的内容产 生重要的影响吗 13 ? 3.病因学和不良反应证据评价,应关注 : (1) 各 组患者是否有清晰定义?各组患者除所研究的治疗 措施或其他病因之外,在所有重要的方面是否相似? 治疗、 暴露和临床结局在两组中的测量方式一样吗? 对结局测量客观吗?是在不知暴露情况下测量的 吗?对研究对象的随访是否完整?时间够

20、长吗?研 究结果满足病因推断标准吗? (2)暴露与结局的联 系强度如何?对暴露与结局的关联强度估计的精确 度如何? (3)我们的患者与研究中的患者是否差异 很大?我们的患者因该因素而得到益处或受到危害 的危险性在多大?我们的患者对治疗有无偏好?他 们关心的是什么?期望达到什么效果?有可选择的 替代治疗方法吗 13 ? 总之,临床中应用研究证据时,需针对临床不同 问题,寻找相应的证据并对不同证据类型的真实性、 重要性、 临床意义、 适用性几方面做出评价后才应用 在自己的患者中。对于繁忙的临床医生来讲,如果 有可以利用的经过评价的循证医学资源,如指南、 证 据概要等,就不需要对每个研究结果的真实性

21、进行 评价,而应把重点应放在考察证据是否适合自己的 患者方面。 参 考 文 献 1王文,刘力生.心血管病领域循证医学的发展.中国循证医学, 2002, 2: 2052208. 2李晓婷,詹思延.最佳证据网上资源介绍.中国循证心血管医学 杂志, 2009, 1: 1232126. 942 中国循证心血管医学杂志 2009年9月第1卷 第4期 chin j evid based cardiovascmed, september 2009, vol . 1, no. 4 3李幼平.循证医学.北京:高等教育出版社, 2003. 17219. 4吴印生,吴慧.循证医学又一次在心血管领域中发挥重要作用.

22、中国循证心血管医学杂志, 2008, 1: 9212. 5陈耀龙,李幼平,杜亮等.医学研究中证据分级和推荐强度的演 进.中国循证医学杂志, 2008, 8: 1272133. 6 phillipsb,ball c, sackettd, et al . levels of evidence and grades of recommendations . available at http: / /www. cebm. net/levels_of _evidence. asp (accessed june 2006). 7 atkinsd,bestd,briss pa, et al .gradin

23、g quality of evidence and strength of recommendations . bmj, 2004, 328: 149021494. 8 guyatt gh,oxman ad,vist ge, et al . grade: an emerging con2 sensus on rating quality of evidence and strength of recommenda2 tions . bmj, 2008, 336: 9242926. 9 guyatt gh, oxman ad, kunz r, et al . what is quality of

24、 evi2 dence and why is it important to clinicians? bmj, 2008, 336: 9952 998. 10 guyatt gh,oxmanad, kunzr, et al . going from evidence to rec2 ommendations . bmj, 2008, 336: 104921051. 11 schnemann hj,oxman ad,brozek j, et al . grading quality of ev2 idence and strength of recommendations for diagnos

25、tic tests and strategies . bmj, 2008, 336: 110621110. 12 guyatt gh,oxman ad, kunz r, et al .incorporating considerations of resources use into grading recommendations . bmj, 2008, 336: 117021173. 13詹思延主译.循证医学实践与教学.北京:北京大学医学出版 社, 2006. 1572164. 14王家良主编.循证医学.第2版.北京:人民卫生出版社, 2006. 1612162. (收稿日期: 20092

26、07211 修回日期: 20092072 25) 循证视窗 bar i 2d研究 一项治疗合并2型糖尿病的冠心病的随机研究 徐少鹏 摘译 万征 校 2型糖尿病的心血管事件发生率比非糖尿病患者要高。 很少有大型的随机的试验提出这个问题 到底合并糖尿 病的且经冠脉造影证实的缺血性心脏病患者的最佳治疗方 案是什么? 2型糖尿病中旁路血管成形术再血管化调查 一项治疗合并2型糖尿病的冠心病的随机研究(a random2 ized trial of therapies for type 2 diabetes and coronary artery disease, the bar i2d study gr

27、oup,bar i 2d)的目的就是为 了评价这类患者的治疗效果。比较不同治疗方案对心肌缺 血的发生率以及胰岛素抵抗的效果,后两者分别是糖尿病患 者死亡的主要原因和糖尿病发生心血管并发症的潜在机制。 bar i2d研究随机入选了2 368例合并2型糖尿病的冠 心病患者比较积极的再血管化治疗联合强化药物治疗与单 纯强化药物治疗,以及胰岛素增敏治疗与胰岛素补充治疗的 效果。合格的入选标准是诊断了2型糖尿病的冠心病患者, 所有的患者都适用于pci或cabg。排除标准包括需要行即 刻再血管化治疗或存在左主干病变的患者,肌酐水平大于 2. 0 mg/dl(177mol/l) ,糖化血红蛋白水平大于13. 0% , 级或 级心衰,肝功能不全,或患者在入选前12个月曾行 pci或cabg术。 研究设计了一个试验评价两种心脏治疗方案和两种血 糖控制方案在已经接受了标准强化治疗的糖尿病患者中的 作用。研究中的第一个假设是与单纯药物治疗相比积极的 再血管化治疗(或者外科或者导管术)可以降低远期死亡率 和心血管事件;第二个