时间药理学与临床合理用药

1、第十一章 时间药理学与临床合理用药,第1节 时间药理学的研究对象与内容,一、概述 时间药理学chronopharmacology* 又称为时辰药理学，是应用时间生物学的知识和方法研究药物与机体在不同时间的药代动力学和药效学的影响和作用机制的一门学科，主要研究药物与生物的内源性周期节律变化关系。,生物周期性(bioperiodicity) 机体的功能状态随时间推移所呈现的规律性变化睡眠、运动、激素分泌及细胞增殖受内在生物节律的控制。 包括：超昼夜节律（infradian rhythms） 昼夜节律（circadian rhythms） 周节律（circaseptan rhythms） 月节律（c

2、ircamensual rhythms） 年节律（circannual rhythms）,二、褪黑激素 化学名：N-乙酰-5-甲氧色胺。 褪黑激素是由位于第三脑室后壁的松果体（Pineal Body或Pineal Gland）分泌出来的激素。 松果体是人体的生物周期节律及生物钟（biochronometer）的调控中心和起搏点。,褪黑激素通过使黑素颗粒凝集而逆转促黑素的变黑效应，其分泌率与环境光照量呈负相关。 其分泌随光照强度呈昼夜节律性和季节周期性。,【生理功能】 1、调节内分泌系统功能 （1）抑制糖皮质激素的分泌 （2）抑制性激素的分泌与释放 （3）抑制垂体后叶催产素和血管加压素的释放 （

3、4）增加生产激素的分泌 因此，当午夜褪黑激素分泌达高峰时，体内儿茶酚胺类、糖皮质激素、甲状腺激素、胰高血糖素等重要激素的分泌处于低谷，此时呼吸、心率、血压、体温、代谢等生命体征进入低潮。,2、诱导睡眠、镇静作用 夜间褪黑素水平的高低直接影响到睡眠的质量.随着年龄的增长,松果体萎缩直至钙化,造成生物钟的节律性减弱或消失,特别是35岁以后,体内自身分泌的褪黑素明显下降,平均每10年降低10-15%,导致睡眠紊乱以及一系列功能失调,而褪黑素水平降低、睡眠减少是人类脑衰老的重要标志之一.因此,从体外补充褪黑素,可使体内的褪黑素水平维持在年轻状态,调整和恢复昼夜节律,不仅能加深睡眠,提高睡眠质量,更重要

4、的是改善整个身体的机能状态,提高生活质量,延缓衰老的进程.,3、增强免疫功能 4、抗氧化清除自由基作用 因此可作为抗衰老、防治老年痴呆和帕金森病的辅助药。,【不良反应】 褪黑素抑制性腺发育 市面上的褪黑素产品剂量太高，因此有的会造成低体温、释放过多泌乳激素导致不孕，还有降低男性性欲的副作用。,三、研究内容 时辰药理学： 1、时辰药动学 研究机体的生物节律对药物作用或药物体内过程的影响。 2、时辰药效学 研究药物在机体生物节律的影响下对机体的作用。,1、时辰药动学 主要研究药动学参数的昼夜节律变化。 多种生理功能具有昼夜节律变化： Cardiac output 心输出量 liver and re

5、nal blood flow肝肾血流量 各种体液的分泌速度及pH 胃肠运动 人体多种生理功能的昼夜节律变化使得药物的一种或几种药动学参数呈现昼夜变化。 这对转化为活性代谢物的药物及某些需经体内转化产生毒性代谢物的药物尤为重要。,2、时辰药效学 传统的量效关系观点认为，药物作用强度在一定范围内与药物的对数剂量大小成正比。 时辰药理学研究发现：在相同剂量下，给药时间不同，机体对药物的反应性会有差别，即药效存在差别。 如洋地黄在夜间用药，机体敏感性较白天给药要高约40倍。,药效具有昼夜节律差异的药物,中枢神经系统药物 戊巴比妥、环己巴比妥、苯巴比妥 氯丙嗪、氟哌啶醇、苯丙胺、戊四氮,麻醉及镇痛药物

6、利多卡因、吗啡、阿普吗啡、卡波卡因,传出神经系统药物 普萘洛尔、阿托品、东莨菪碱,化疗药物 环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷,激素类药物 地塞米松、甲泼尼龙、ACTH、胰岛素,其他药物 乙醇、组胺、消炎痛,优点： 1、时辰药理学的发展，打破了同一药物、同一剂量给予生物体时所产生的效果相同，而与时间无关的传统观念。 2、在周期性变动中，同一剂量药物，在周期的某一相位会对机体产生有益作用；而在另一相位会产生有害作用甚至致死。,用途： 用时辰药理学的原理制定最佳给药方案，可取得最适疗效、最小毒副作用。 在使用毒性较高或价格昂贵的药物以及患绝症（如癌症）的患者，应用最佳时间给药法，尤能显示其优越性。既

7、可节约药物、降低毒副作用，又可提高治愈率。,第2节 机体昼夜节律性对药动学的影响,药代动力学： 吸收（absorption）、分布(distribution)、代谢(metabolism)、排泄(excretion)均有自身的昼夜节律性改变。,一、机体节律性对药物吸收的影响 药物的吸收、生物利用度随着给药时间的不同而发生相应的变化。 药物口服后，早晨服用的最高血药浓度（Cmax）要比晚上服用的高，达峰时间（tmax）与晚上相比有缩短的倾向。如健康人早晨7时口服吲哚美辛比晚上7时服药的峰浓度高得多。,茶碱 ：口服，9点与21点相比，血中药物浓度的tmax显著缩短，Cmax明显升高；而t1/2和A

8、UC没有差别。表明茶碱因给药时间不同引起的药动学参数的差别反映的是消化道吸收速度的差异。,二、机体昼夜节律性对药物分布、蛋白结合的影响 血浆蛋白含量及其生物活性具有昼夜节律性，因而对于血浆蛋白结合率高的药物分布、药效也可能产生昼夜节律性。,地高辛 口服：9点比21点药物的Cmax高，tmax短 t1/2和AUC无差别 静注：9点给药4h内血中药物浓度高于21 点给药组 表明Cmax的变化与其血浆蛋白结合率变化有关，即与血浆中蛋白含量的昼夜节律性相关。,地西泮早晨给药早晨中枢神经镇静作用强,三、机体节律性对药物代谢的影响 肝药酶的活性具有昼夜节律性 肝药酶活性低时，药物代谢慢，作用维持时间长 肝

9、药酶活性高时，药物代谢快，作用维持时间短 环己巴比妥： 引起的睡眠持续时间，在肝脏代谢酶活性最低的时间段最长，酶活性最高时间段最短，与人睡眠持续时间和药物动态结果相一致。 阿司匹林：早6时服用，t1/2长，消除慢，药效高。,四、机体昼夜节律性对药物排泄的影响 尿的pH呈昼夜节律性变化（早晨尿pH低，碱性药物易排泄，白天pH高，碱性药物排泄率低） 庆大霉素：99%以上从尿排泄 0点、8点、16点不同时间点给药，0点给药药物清除率CL降低，t1/2延长，AUC增大。 五、机体节律性对重复多次给药时药动学的影响,第3节 机体昼夜节律性对药效学的影响,第4节 时间药理学的实际应用,传统的用药方案 将全

10、天的剂量等量分成几次服用。 时辰药理学 根据药物疗效、毒性及其代谢的时间节律来选择最佳用药时间。 时间治疗学（chronotherapeutics） 研究应用时辰药理学的知识来提高药物的疗效，减少不良反应。,一、心血管药物 高血压,人的血压在24h内起伏不定，呈“二高一低”的状态波动。即上午9一10时，下午16-19时最高，从晚上18时起呈缓慢下降趋势，至次日凌晨2-3时最低。 一般降压药的作用是在服药后0.5h 出现，2-3h达峰。,高血压病人应将服药时间由传统的每日3次改为上午7时和下午14时两次为宜，使药物作用达峰时间正好与血压波动的两个高峰期同步化，产生最好的降压效应。,心绞痛 硝酸甘

11、油：6点给药可有效预防患者的运动性心绞痛发作及心电图异常，但15点给药效果却很差 其扩张冠状动脉的作用在早上强而下午弱， 地尔硫卓有类似效果 但普萘洛尔作用相反，可加重早上的病情。,心肌缺血、室性心律失常、急性心绞痛和心脏猝死的发病呈现昼夜节律变化，发作高峰时间均在上午6:00-12:00 不稳定型心绞痛发作峰时间为6:00-12:00 慢性稳定型心绞痛的发作峰时间为10:00-11:00 阿司匹林: 早晨服用在上午时间段内血浆药物浓度更高，对治疗缺血性心脏病有效,心力衰竭病人对洋地黄、地高辛和西地兰等强心苷类药物的敏感性以凌晨4时最高，比其他时间给药的疗效约高40倍。 还发现暴风雨和气压低时

12、，人体对强心苷的敏感性显著增强。 如在早晨或遇有暴风雨时注射强心苷应减少剂量，否则易出现毒性反应。,心力衰竭,二、平喘药物 1、哮喘发作的昼夜节律 哮喘、支气管炎和肺水肿患者的呼吸困难症状在24点-5点最严重，发作多见于凌晨。,2、哮喘的时间治疗 （1）肾上腺素：作用最强在4点和9点，最弱在16点和20点，药效相差近3倍。 （2）异丙肾上腺素：7点给药效果好 （3）肾上腺糖皮质激素类药物 甲泼尼龙：15点给药疗效最高，以下依次为19点、7点、3点。但15点又是该药副作用最强的时间。 （4）氨茶碱：8点给药血药浓度高于0点,三、糖皮质激素和胰岛素 对两组接受泼尼松龙治疗的患者进行为期6个月治疗比

13、较 一组：常规剂量每日一次于午前给药 另一组：每日8点和15点分两次给药 结果发现：后者给药效果优于前者，副作用更小。 皮质激素分泌高峰在8点 结论：皮质激素类药物按一日剂量分两次用药（午前一次剂量占全天量的3/4-2/3），此方案不仅优于传统的等量多次用药，也优于一日一次用药。,糖尿病 凌晨4点，人体对胰岛素最为敏感，此时，即使给予低剂量的胰岛素，也可达到满意效果。 上午8点可口服作用强而持久的降糖药物，使药效与体内血糖浓度变化的规律相适应,糖尿病人在空腹时的血糖和尿糖都有昼夜节律性，在早晨有一峰值，而非糖尿病人则无此节律性。 胰岛素的降血糖作用，不论对健康人或糖尿病人都有昼夜节律性，即在凌

14、晨4时对胰岛素最敏感，低剂量给药可获效果。,胰岛素,胰岛素的降血糖作用，对于正常人或糖尿病人来说，上午10时降血糖作用较下午强。 尽管如此，糖尿病人在早晨的用量还需增加，因其糖尿病人的致糖尿因子的昼夜节律在早晨也有一峰值(早晨糖耐量试验最差)，而且其作用增强的程度较胰岛素更大。,降糖药服用时间,磺酰脲类: 通过刺激胰岛B细胞释放胰岛素并抑制胰岛A细胞分泌高血糖素 经口服吸收后需要一定时间才能发挥降血糖作用，所以在饭前30分钟服用为宜 格列本脲(优降糖) 甲苯磺丁脲 格列吡嗪,双胍类降血糖药 通过促使肌肉等外周组织对葡萄糖的利用起到降低血糖的效果，对肥胖的糖尿病患者尤为适合，宜饭后服用 苯乙双胍

15、(降糖灵) 二甲双胍(苯甲福明),葡萄糖苷酶抑制剂 在小肠内竞争性抑制糖苷水解酶，减少碳水化合物分解为葡萄糖，并能延迟小肠中葡萄糖的吸收，使饭后血糖升高的幅度减小， 因此，只有进食同时服用才能产生治疗效果。 阿卡波糖(拜糖平) 伏格利波糖 米格列醇,正常组织的细胞周期存在着日周期节律性。 人骨髓细胞的DNA合成在8-20时最多，0-4时最少。 人的直肠上皮细胞DNA合成在白天较多，夜间较少。,四、抗肿瘤药物,48,不同类型的肿瘤对化学药物有特定的时间敏感性，即在一天中的某一时刻相同剂量的药物可以杀灭的肿瘤细胞数要比其他时刻更多。 正常人体组织对化学药物毒性的耐受程度也存在着时间差异性。 掌握和利用肿瘤与机体对药物反映的时间规律，可以获得最优化的治疗方案。,五、风湿性关节炎与时辰药理学,风湿