药物晶型略谈ppt课件

1、药物晶体形式，20 * *-0 * * * * * *，研发中心-，1，简介-几个问题，决定类型，特征是什么？决定是如何形成的？结晶样品的制造？药物晶体形式的稳定性？药物决定检查？结晶定性，定量控制？2，一般而言，晶型是药物的重要属性之一。因为不同晶型的溶解度、溶解速度、稳定性等理化特性不同，会影响药物的有效性、安全性或质量。如果固形物中存在多晶现象，并可能对药品的有效性、安全性或质量产生其他结晶形态的影响，则应定性或定量地控制药品固形物、半固形物、悬浮液等中药用结晶物质的状态。晶型对API的提纯、分离效率及材料特性等也有重要影响。多晶药物存在的情况下，国际药物管制当局要求提供信息，以证明新药

2、和仿制药的申报者对晶型有充分的理解和控制。大多数情况下，药公司倾向于开发热力学最稳定的优势形式新药，以确保药的效果、安全性和质量控制。但是，有些人通过选择高能效的准稳定晶体或无定形物，提高产品的生物利用率，或选择新的固体形态，避免相关专利。3，概述，1 .药物多晶基本概念，2 .准备晶体样品，3 .晶体物质状态的稳定性，6 .药物晶体质量控制方法，4 .晶体药物的生物学评价，5 .晶体药物溶解度或溶解评价，4，a solid material whoituent atoms，Molecules or ions are arranged in an orderly repeating patte

3、rn extending in all three spatial dimensions内部粒子(原子、离子或分子)是在三维空间中周期性重复的固体。粒子在三维空间中重复周期变换，构成所谓的晶格结构。晶体是具有晶格结构的固体。对称和周期性，决定的概念，5，固体分类，晶体：晶体物质(晶体)中分子间的积累表现出顺序性、对称性和周期性。无定形(无定形):在无定形(无定形，玻璃体)物质中分子间的积累表示不规则性。准晶体：晶体和非晶之间的固体。以色列科学家丹尼尔谢尔曼因发现准晶而获得2011年诺贝尔化学奖。准晶是晶体和非晶之间的固体。准晶具有完全有序的结构，但没有确定所需的转换对称。6，固体药物分类，7，

4、决定的特征，1 .长期顺序：晶体内部原子至少在微米级内有规律地排列。玻璃：短程秩序，远距离混乱。2.均匀性：晶体内部各部分的宏观特性相同。3.各向异性：晶体的物理特性取决于方向。4.对称：晶体的理想外形和晶体内部结构都具有一定的对称性。决定分类的基础。5.磁极限：晶体具有自动形成闭合形状多面体的特性。6.消除李晟：晶体具有沿一定方位分割晶面的性质。7.最小内部能量和稳定性：在相同的热力学条件下，晶体的内部能量比同类非晶体的内部能量最小。8.晶体面角守恒定律(1699):与晶面间角度守恒相对应的同种物质的测定。8，细胞和晶界、立方：完全反映晶体内部原子或离子三维空间分布化学特性的平行六面体单位。

5、单位单元：保持晶体结构的对称性，同时体积最小。单位单元参数：棱镜长度a、b、c和棱镜相交、的三个组，共有7个晶体系统。9，7个晶系，14个布拉菲点阵，230个空间组，10，多晶现象(polymorphsm):固体物质可能以两种或多种不同的晶体结构存在的现象用于说明由一系列参数(单位参数、分子对称、分析排列规律、分子力、分子结构、晶体数或晶体溶剂等)组成的固体化学物质的状态。如果两个或多个参数发生变化，使两个以上的徐璐存在其他固体物质状态，则称为多晶现象或同质异构结晶现象。一般来说，不溶性药物容易发生多晶现象。Polymorphs(多晶)1。固态(固相)2。Same chemical compo

6、sition(化学成分相同)3。differnet mollection arrangemes(分子阵列不同)，药物多晶物理crystals，11，药物测定的重要性，Most drugs are developed as crystalline决定研究的重要性1。物理和化学稳定性(Stability) 2。溶解性、溶解性和生物利用率(Bioavailability) 3。Processability FDA guidance for industry . andas : pharmaceutical solid polymorph sm polyorphic forms of a drug，1

7、2 .公司： Abbott药名：利托纳韦投药形式：胶囊教训：1998年，晶型变化，废除药品蒋孝章，直接经济损失数亿美元，13，结晶专利的重要性、结晶专利保护申请的重要性innovative drug companies : a way to extend the life of its intelliantal property right . generic drug companies : a wawprepare to enter generic market without undue delay；enjoy independently protectable IP(智能属性)righ

8、t。具有不同专利保护级别的new chemical entity enantiomer salt form crystal form(poly morph)formulation process，14。选择药物新结晶类型的方法，单晶培养手动筛选机器筛选，高渗透筛选，15，药物晶体筛选的溶剂设计，16，如何选择最适合开发的决策类型，Polymorphs Discovered发现了所有可能的决策类型，stability，郑智薰oavailability，API，formulation，desired poly morph，anals，通过使用结晶样品的制造、化学或物理方法更改结晶条件参数，可以徐璐

9、获得其他固体结晶样品。常用的化学方法有再结晶法、快速溶剂去除法、沉淀法、终定法等。常用的物理方法包括熔体结晶法、晶格物理破坏法、物理结晶法等。结晶样品制备方法可以使用直接方法或间接方法。多种方法影响结晶物质形成的重要技术参数包括溶剂(类型、赵寅成、比率等)、浓度、成核速度、生长速率、温度、湿度、强度、压力、粒度等。由于每种药物的化学结构不同，形成各种晶体物质状态的技术参数条件也不同，因此必须根据样品本身的特性合理选择晶体样品的制造方法和条件。18，核是在母液相中形成固相小晶体芽的相变过程。在这个相变过程中，系统自由能的变化在G=Gv Gs型中，Gv是新相形成尸体自由能的变化，g60，Gs是新相

10、形成时新相和旧相界面的表面能，GS0。晶体的形成，成核过程中，有一个屏障，即原子核的每小时表面能大于身体的自由能，当原子核长大后，表面能小于身体自由能。过饱和，过冷，成核，晶体生长，晶体，19，g=GvsGs只能在G 0中进行成核过程，因此核的形成与否取决于gv和Gs的相对大小。系统自由能量从上升到下降的变化对应的结晶核半径值RC称为临界半径。想法：为什么杂质和容器壁上的核很容易变成核？为什么合成结晶要放种子？20，核形成后，晶体-液体界面，界面必须生长。也就是说，构成晶体的原子和离子按照晶体结构的排列堆积，形成晶体。1.层增长理论模型(Layer growth，Layer理论模型)有一个恒列

11、，然后有相邻的恒列，填充一个棉网，然后开始加长双面网。2.螺旋增长理论模型(Spiral growth，BCF理论模型)在晶体增长界面上，螺旋电位露头点产生的凹角及其扩张形成的双面凹角可以用作晶体增长的阶跃源。晶体的生长，21，决定晶体生长形态的内部因素，1 .布拉维定律实际晶体中的网格通常在晶体晶格结构中发展为网格密度高的网格。2.周期性关键链(PBC)理论确定中存在强大的关键链，确定平行关键链增长，关键力最强的方向增长最快；平行强键链最多的面经常成为结晶面。3.居里-乌里韦的原理(最小表面能原理)在平衡形式下，晶面的生长速度与晶面的表面能成正比。22，决定晶体生长形态的外部因素，外部原因通

12、过内部原因起作用，涡流，温度，杂质，粘度，结晶速度，23，1 .涡流：在生长的晶体周围，溶液中的溶质附着在晶体上，其本身的浓度减少，晶体生长释放热量，溶液密度减少。重力作用下，轻溶液上升，远处重溶液补充，形成涡流。涡流的溶液物质不固定，有方向性，有晶体的位置也可能不同。在溶液中悬挂的晶体下部容易获得溶质的供给，在附着基底的晶体底部不能获得溶质等生长形态特征不同。为了消除重力引起的涡流，目前正在人造地球卫星的失重环境下实验晶体的生长。24，2 .温度：在不同温度下，同一物质的晶体会改变其他晶体表面的相对生长速度，影响方解石(CaCO3)等晶体形态，高温下产生的晶体是扁平的，在地表水溶液中形成的晶

13、体往往是细长的。石英和银石矿物晶体也有类似的情况。3.杂质：溶液中杂质的存在会改变晶体上不同面网的表面能量，因此它的相对生长速度也会相应地影响晶体形态。例如，如果要在纯水中确定的石盐是立方体，溶液中有少量硼酸，那么立方体和八面体的凝聚体就会出现(图I-2-11)。25，4 .粘度：溶液的粘度影响晶体的生长。粘度的增加阻碍了励磁涌流的产生，溶质供应只能以扩散的方式进行，晶体是在物质供应很困难的条件下产生的。晶体的边缘部分更容易接受溶质，生长得更快，晶面中心更慢，甚至根本不长，形成骨骼。此外，快速生长也可以生成骨骼，例如I-2-12所示的石盐骨骼。有些是结冰造成的，例如图I-2-13中的雪花。26

14、，5 .结晶速度：结晶速度大，晶体中心增加，晶体长度小，有针状、突起生长的倾向。相反，结晶速度小的话，晶体就会生长得很大。岩浆在地下慢慢结晶，会产生由花岗岩等粗晶构成的深演化，但地表上的快速结晶会产生由微小结晶或银晶质组成的喷出岩，例如流纹岩。结晶速度也影响晶体的纯度。迅速结晶的决定往往是包裹很多杂质的不纯的决定。影响晶体生长的外部因素也很多。结晶出来的顺序也影响结晶形态。出资有更多的自由空间，产品是完整的，自我决定的，后来成长的是半形决定或多形决定。当同一矿物的自然结晶徐璐在其他地质条件下形成时，物理性质的上部会徐璐显示其他特征，这些特征表示晶体的生长环境，称为公称特性。27，晶体物质状态的

15、稳定性，自然界中固体物质的稳定状态，准稳定状态，不稳定状态，晶体物质中也是如此。化合物结晶物质状态根据环境条件(例如温度、湿度、光、压力等)从结晶物质状态转换为其他结晶物质状态，这称为转换现象。药用晶体的稳定性影响药物的林爽效能和安全性，因此需要对多晶药物的晶体状态进行稳定性研究。研究内容包括：原药成分结晶物质状态的稳定性、原药有形物质和制剂处方的各种辅料的相容性、制剂的颗粒、成型、干燥等工序对原药有形物质状态的影响等。28，通过晶体物质状态的稳定性研究，可以为有利的药物结晶物质状态选择、药物处方、准备过程控制、药物储存条件等提供科学依据。稳定或亚稳定(条件稳定)的结晶物质具有弱性，不稳定的结晶物质没有弱性。根据稳定性测试下的影响因素测试方法和条件，调查结晶物质状态对高温、高湿和照明条件的稳定性；使用压力法探讨结晶物质状态下压力的稳定性，并观察结晶物质状态下是否出现过渡现象。29，晶型变异及晶型稳定性的影响因素，药物晶体大部分是分子晶体，晶格能量差异小，容易发生晶型变异。30，晶型稳定性，Gibbs free energy:当两种晶型在恒定温度和压力下转换时，Gibbs自由能的差异是决定性因素。溶解度：如果a的溶解度大于b的溶解度，则b相对于a是稳定的。悬浮方法：在溶剂中使晶体