胆固醇百年循证

1、第一部分,胆固醇百年循证：冠心病的首要致病性危险因素,冠心病的致病性危险因素,冠心病致病性危险因素,胆固醇与动脉粥样硬化百年重大事件,胆固醇百年故事,胆固醇百年故事,“胆固醇馅水饺”:动脉粥样硬化斑块典型形状,由平滑肌细胞和胶原构成的“纤维帽”,主要由胆固醇构成的“脂质核”,泡沫细胞,侵入动脉内皮下的单核细胞,首个家兔动脉粥样硬化模型:挑战权威的重要实验,苏联病理学家阿尼茨科夫(Anitschkow),手绘动脉粥样硬化家兔主动脉本 (1913年),胆固醇百年故事,胆固醇百年故事,单纯高胆固醇饮食未能诱发健康大鼠动脉粥样硬化,大鼠胆固醇代谢剖析 大鼠并非不能发生动脉粥样硬化 当大鼠体内缺乏胆固醇

2、代谢必需的胆碱时，将导致动脉粥样硬化的发生 鼠类免于发生动脉粥样硬化的生理机制 特殊代谢胆固醇的酶系代谢食物中富含的胆固醇，将其转化成胆汁酸随粪便排出体外 从而避免血液中胆固醇水平升高，减少其在血管壁的积聚，因而能够防止动脉粥样硬化,动脉粥样硬化动物模型的建立：历尽风雨见彩虹,上述实验证实： 在人为损害大鼠胆固醇代谢功能的基础上再给予高胆固醇饮食，将促使大鼠发生动脉粥样硬化 既血液胆固醇水平升高是动脉粥样硬化的罪魁祸首,胆固醇百年故事,胆固醇百年故事,LDL-R与胆固醇内吞机制,LDL-R 介导的LDL 内吞过程（ LDL 与LDL-R结合；LDL内吞； 溶酶体水解LDL）,1985年诺贝尔生

3、理学和医学奖：对胆固醇代谢的调节机制的重大发现,Dr Michael S BrownUniversity of Texas USA,Dr Joseph L GoldsteinUniversity of Texas USA,胆固醇百年故事,胆固醇百年故事,Rader D J 451: 904-913,动脉粥样硬化发生的两个必备因素：LDL-C和单核/巨噬细胞,动脉粥样硬化发生机制,Rader D J 451: 904-913,动脉粥样硬化病变进展与消退同在,影响AS病变的三要素： 血液中LDL-C；内皮通透性；血管壁中LDL滞留因子,有剂量-效应关系,时相顺序确切,胆固醇与冠心病相关的流行病学资

4、料,相关性强： - 相对危险度（RR）2 - 或比值比（OR）3,流行病学资料,Gotto AM Jr, et al. Circulation. 1990;81:1721-1733; Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12.,总胆固醇水平与冠心病危险性直接相关,10年冠心病死亡率 (死亡数/1000),血清胆固醇 (mg/dL),总胆固醇水平减少1% 冠心病危险性减少2%,每1000人中冠心病发病数,多重危险因素干预试验 (MRFIT) (n=361,662),204,205-234,235-264,265-294,295,150,200,250,300,50

5、40 30 20 10,0,5,10,15,20,25,30,35,血清 TC mmol/L (mg/dL),冠心病死亡率 (%),北欧,南欧，地中海地区,美国,塞尔维亚,南欧，内陆地区,日本,2.60 (100),3.25 (125),3.90 (150),4.50 (175),5.15 (200),5.80 (225),6.45 (250),7.10 (275),7.75 (300),8.40 (325),9.05 (350),Verschuren WM et al. JAMA 1995;274:131136.,随着总胆固醇水平的升高人群总死亡率也随之升高,胆固醇水平升高伴随死亡率增加,C

6、hen Z et al. BMJ 1991;303:276282.,冠心病死亡相对危险性(%),平均 TC mmol/L (mg/dL),0.25,0.50,1.00,2.00,3.6 (139),9,4,12,18,3.8 (147),4.2 (162),4.4 (170),4.0 (155),4.6 (178),4.8 (186),3.53 (136),3.544.10 (137158),4.114.62 (159178),4.63 (179),基线 TC mmol/L (mg/dL),1984 1999 1984 1999 男性 女性,TC( mmol/L),J Critchley 11

7、0:1236-1244,1984-1999年北京人群总胆固醇水平升高,1984-1999年北京冠心病死亡增加的状况,J Critchley 110:1236-1244,用IMPACT Model来分析从1984到1999年北京冠心病死亡率变化,危险因素增加导致的死亡 胆固醇异常 77 糖尿病 19 BMI 4 吸烟 1 治疗改善减少的死亡 AMI治疗 41 降压治疗 24 二级预防 11 心衰 10 心绞痛给与阿司匹林 10 心绞痛：CABG 356:2388,Risk factor reduction,44%,11%,10%,2nd prevention post AMI or PCI (i

8、ncluding statins),Initial Tx for AMI and UA,9%,7%,4.9%,3.7%,Tx of HF,Tx of HT,Statin primary prevention,CABG for chronic angina,PCI for chronic angina (1.3%),治疗领域中 PCI = 2.4%/46.6% = 5.2% Statin = 8.5%/46.6% =18.2%,Smoking 11.7% SBP 20.1% T. Chol 24.2% Physical A. 5.1% BMI -7.6% DM -9.8%,危险因素+治疗 降胆固

9、醇 = 24.2% 他汀 = 8.5% 调脂 = 32.7%,49%,51%,1980-2000年美国冠心病死亡率显著下降,/100,000,N Engl J Med 2007 June 7;356:2388,Earl S. Ford et al. N Engl J Med 2007;356:2388,美国1900-2006年心脏病的死亡率,NCHS, 2009 American Heart Association,Apo B合成缺陷 (家族性载脂蛋白B缺陷症)，临床后果同FH,LDL受体水解酶(PCSK9)基因突变 ，胆固醇低，无冠心病,现代分子生物学技术证实,基因操作(Apo E基因打靶)

10、明显改变动物的AS易感性,动物,LDL受体基因缺陷，造成严重高胆固醇血症(家族性高胆固醇血症，FH)，纯合子几乎均在30岁前死于复发性心肌梗死,人类,胆固醇与冠心病密切相关的最终确立源于真正的人体试验,早期一级预防试验1960-1990,Levine GN et al. N Engl J Med. 1995;332:512-521.,* 治疗组和对照组的变化净差 (P 值指事件),N=入选病例数,WHO: 安妥明N=15,745, P0.05,Oslo: 饮食/戒烟 N=1,232, P=0.02,Upjohn: 降胆宁N=2,278, P0.02,LRC-CPPT: 消胆胺N=3,806,

11、P0.05,HHS: 吉非罗齐 N=4,081, P0.02,早期二级预防试验 1960-1990,Levine GN et al. N Engl J Med. 1995;332:512-521.,N=入选人数; ns=无显著性差异.,TC *,CHD 事件 *,CDP: 烟酸 (n=1,119)N=8,341, P=ns,CDP: 安妥明 (n=1,103)N=8,341, P=ns,Stockholm: 安妥明 + 烟酸N=555, P=ns,POSCH: 回肠旁路术N=838, P0.001,%,* 治疗组和对照组的变化净差 (P 值指事件).,22.6,15.9/13.2,7.9,2.

12、8,Placebo MI rate per 100 subjects per 5 years,WOS: N Engl J Med. 1995; 333 :1301-1307; CARE: N Engl J Med. 1996; 335:1001-1009;,主要他汀类研究1994-1998,CARE n=4,159 TC 5.4 mmol/L,LIPID n=9,014 TC 5.6 mmol/L,WOSCOPS n=6,595 TC 7.0 mmol/L,4S n=4,444 TC 6.8 mmol/L,冠心病 + 高胆固醇水平,冠心病 + 正常胆胆固醇水平,无冠心病 + 高胆固醇水平,AF

13、CAPS /TexCAPS n=6,605 TC 5.7 mmol/L,无冠心病 + 一般胆固醇水平 + 低HDL胆固醇水平,LIPID:N Engl J Med. 1998; 339:1349-1357; 4F:Lancet 1994; 344:1383-1389;,TexCAPS: JAMA 1998; 279:1615-1622,2009年他汀荟萃分析明确降LDL-C在冠心病防治中的重要作用,Delahoy PJ. Clin Ther. 2009;31:236-244,血浆LDL-C水平每降低1.0mmol/L: 主要血管事件风险降低20% 主要冠脉事件风险降低23%,致病性危险因素确立的6项条件,1. 相关性强： 相对危险度（RR）2 或比值比（OR）3,3.