索拉非尼治疗肝癌

1、索拉非尼在晚期肝癌中的应用,HCC的分子生物学机制,肝细胞癌的发生是多因素综合作用的结果:1 肝硬化造成组织损害 一个或多个癌基因或抑癌基因突变 信号转导主要涉及的通路异常: Raf/MEK/ERK Wnt/-catenin PI3K/AKT/mTOR,ERK = extracellular signal-regulated kinaseMEK = mitogen-extracellular kinase,1. Marotta F, et al. Clin Ter 2004;155:187-99. 2. Avila MA, et al. Oncogene 2006;25:3866-84.,一、

2、概述,索拉非尼是，靶向作用丝氨酸/苏氨酸激酶及受体酪氨酸激酶，同时影响肿瘤细胞信号系统和肿瘤血管系统。,二、作用机制,小分子靶向药物 索拉非尼具有双重的抗肿瘤作用，一方面通过抑制RAF /MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长，另一方面通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR-1，VEFGR-2、VEGFR-3）和血小板源性生长因子受体（PDGFR-）而阻断肿瘤新生血管的形成，切断肿瘤细胞的营养供应而达到抑制肿瘤生长的目的。,多激酶抑制剂：酪氨酸激酶受体VEGFR-2、 VEGFR-3、 PDGFR-b、 FLT-3和 c-KIT 丝氨酸/苏氨酸激酶C-Raf (Raf-1)和B-Raf1

3、,Wilhelm S et al. Clin Cancer Res. 2004; 64:7099-7109.,同时抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成,索拉非尼：多靶点多激酶抑制剂,“种子-土壤”理论,22.Isaiah J. Fidler, et al . Nature Reviews Cancer 2003; 3:453-458.,+,肿瘤生长,+,土壤,种子,肿瘤细胞,血管生成,索拉非尼具有双重抗肿瘤作用 针对肿瘤细胞(种子)抑制肿瘤细胞增殖 针对肿瘤生长微环境(土壤)抑制肿瘤血管生成,29. Li Liu, et al. Cancer Res 2006,66:11851-58 .,三、临床试

4、验,评估索拉非尼对晚期肝癌患者的疗效： 一个临床期试验 两个随机、安慰剂对照、期临床试验,内容,SHARP研究 ORIENTAL研究 两项研究的比较,内容,SHARP研究 ORIENTAL研究 两项研究的比较,1:1 随机化 (n=602),索拉非尼400mg bid(n=299),安慰剂(n=303),入组标准 晚期HCC（BCLC B359:378-90.,全球III期SHARP研究 循证级别 1iA,SHARP：总生存时间（OS）,*有统计学意义的OBrienFleming检验水准界值为 p=0.0077；CI =可信区间,总体生存率,时间（周）,1.00 0.75 0.50 0.25

5、0,0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80,风险比HR: 0.69(95% CI: 0.55, 0.87) p=0.00058*,Llovet et al NEJM 2008;359:378-390,期SHARP试验 疾病进展时间,疾病进展 率,风险比（S/P）：,风险患者 索拉非尼： 安慰剂：,索拉非尼 中位时间：5.5个月,安慰剂 中位时间：2.8个月,SHARP：RECIST 疗效（独立评价）,Llovet et al NEJM 2008;359:378-390,药物安全性,索拉非尼,安慰剂,治疗中急性严重不良反应（SAE，%）,药物相关急性SAE（%）,药物相关不

6、良反应（%）,全部 3/4级 全部 3/4级,腹泻,疼痛（腹部）,体重减轻,厌食,恶心 手足皮肤反应,呕吐 脱发 肝功能障碍 出血,SHARP研究总结,与安慰剂相比，索拉非尼显著延长晚期HCC患者生存期 中位OS ：10.7月 vs 7.9月 HR 0.69， p=0.00058 总生存时间延长44% 与安慰剂组相比，索拉非尼延长延长晚期HCC患者TTP 中位TTP：5.5月 vs 2.8月 HR 0.58，P=0.000007 TTP延长73% 索拉非尼具有良好的耐受性,内容,SHARP研究 ORIENTAL研究 两项研究的比较,2:1 随机化 (n=226),索拉非尼400mg bid(n

7、=150),安慰剂(n=76),入组标准 晚期HCC（BCLC B10:25-34.,亚太研究：总生存时间（OS）,Adapted from Cheng A et al. Presented at ASCO Annual Meeting; May 30-June 3, 2008; Chicago, IL.,亚太研究:至疾病进展时间（TTP）,Adapted from Cheng A et al. Presented at ASCO Annual Meeting; May 30-June 3, 2008; Chicago, IL.,亚太研究: 疗效评估 (RECIST),*DCR =CR+PR

8、持续4周 SD持续距基线至少12周,不良反应,亚太研究：结论,Adapted from Cheng A et al. Presented at ASCO Annual Meeting; May 30-June 3, 2008; Chicago, IL.,索拉非尼延长亚太晚期HCC患者的总生存 中位总生存：6.5月 vs 4.2月 HR 0.68, P=0.014 总生存延长47% 索拉非尼延长亚太晚期HCC患者的至疾病进展时间 中位至疾病进展时间：2.8月 vs 1.4月 HR 0.57, P0.001 至疾病进展时间延长74 索拉非尼的不良反应容易控制，耐受性良好,内容,SHARP研究 OR

9、IENTAL研究 两项研究的比较,基线特征显示亚太患者疾病分期更晚,1. Llovet et al NEJM 2008;359:378-390 Adapted from Cheng A et al. Presented at ASCO Annual Meeting; May 30-June 3, 2008; Chicago, IL.,疗效相似显著延长OS及TTP,*可有效评估安全性患者,严重不良反应发生情况相似耐受良好,尽管亚太研究中入组患者比SHARP1研究分期更晚，索拉非尼在OS与TTP方面显示的风险比优势在两个研究中非常相似 高度的可重复性和可比性 循证医学的真实应用与体现 研究证明索拉

10、非尼在不同人种和不同地域的晚期HCC患者治疗中均显示临床获益,亚太研究和 SHARP研究：结论,1. Llovet et al NEJM 2008;359:378-390 Adapted from Cheng A et al. Presented at ASCO Annual Meeting; May 30-June 3, 2008; Chicago, IL.,HCC合并肺转移：联合治疗有效控制疾病进展(段峰,王茂强等研究),段峰, 王茂强等.中华肿瘤杂志 .2009; 31(9): 716-8.,HCC合并肺转移：联合治疗延长OS与PFS(段峰,王茂强等研究),连续纳入52例非选择性肝癌伴肺

11、转移患者，应用TACE治疗肝内病灶，TAI治疗肺内转移灶，并给予索拉非尼（400 mg bid, TACE后7天）,OS 12.0个月,PFS 10.0个月,段峰,王茂强,等.索拉非尼联合肝动脉化疗栓塞及支气管动脉灌注化疗治疗伴肺转移的原发性肝癌.International Journal of Clinical Oncology 已接收,待发表(英文),TACE：HCC非手术治疗的首选方法,尽管外科手术是HCC治疗的首选方法，但仅30患者有机会接受手术 TACE已成为HCC非手术治疗的首选方法，也是应用最广泛的方法: 61.9的肝癌患者接受介入治疗 TACE 占到介入治疗方式的91.44,余

12、正平等.肝胆胰外科杂志.2003;15(1):65-7. 中国抗癌协会2010肝癌全国调研数据.,TACE治疗HCC面临的挑战与局限性,挑战 复发转移率高，有研究称TACE术后发生肺转移者高达25.6% 远期疗效有限，5年生存率欠佳，一般在5-15%之间 局限性 局部病灶难以彻底处理 不能处理全身情况,肝癌临床治疗学2010 ;人民卫生出版社. 吴孟超. 原发性肝癌治疗的进展及展望.第二军医大学学报.2002;23(1):1-4,SPACE：全球性首次TACE联合索拉非尼研究,第1项TACE全球性试验 第1项使用药物洗脱微球的全球性试验 第1项联合局部与全身治疗的全球性研究 第1项观察索拉非尼

13、同步联合TACE的研究,2012 Gastrointestinal Cancers Symposium,各国入组情况,34%的患者来自亚太地区； 15%的患者来自中国,13个国家，85个中心，分布在欧洲、北美和亚太地区,China 46,0,10,20,30,40,50,新加坡,奥地利,加拿大,澳大利亚,比利时,台湾,美国,德国,法国,西班牙,意大利,韩国,中国,随机分组的病例数,2012 Gastrointestinal Cancers Symposium,试验流程,索拉非尼400mg bid,安慰剂,入组标准 不可切除、多处结节HCC Child-Pugh A，无腹水或肝性脑病 ECOG

14、PS = 0 排除标准 血管侵犯、肝外转移（VI/EHS） 计划行肝移植 靶病灶曾经接受过局部治疗 既往TACE或全身治疗,随 机,主要终点 至疾病进展时间 (中心影像学评估) 次要终点 总生存期 至VI/EHS的时间 至无法治疗进展时间 安全性,1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,TACE,(可选的),影像,周期数 (=4周),n=307,n=154,n=153,在开始使用索拉非尼或安慰剂后的3 7天进行第一次DEBDOX TACE治疗 然后分别在周期3、7和13的第1天（ 4天）进行DEBDOX TACE治疗，之后每6个周期进行一次 如果研究者认为有必要，患者可以在周期7和周

15、期13之间、周期13和周期19之间接受额外的DEBDOX TACE治疗 分层因子 地理区域（欧洲、北美、亚太地区） 甲胎蛋白（400 ng/mL 和 400 ng/mL）,研究设计 随机、双盲、安慰剂对照的II期研究 根据方案，组间比较采用单侧log-rank 检验，设定为0.15（85%的把握度）,2012 Gastrointestinal Cancers Symposium,主要终点：中心影像学评估TTP,对于TTP，HR为0.797，P = 0.072，达到主要终点（单侧=0.15）,2012 Gastrointestinal Cancers Symposium,TTP：亚太人群疗效更优

16、（探索性亚组分析）,亚太,2012 Gastrointestinal Cancers Symposium,OS：亚太人群生存期延长（探索性亚组分析）,亚太,2012 Gastrointestinal Cancers Symposium,治疗中出现的不良事件,大部分AE为1-3级 未观察到非预期的AE 研究治疗期间发生的死亡 在两组间无差异,2012 Gastrointestinal Cancers Symposium,小 结,研究证实TACE联合索拉非尼对于无法手术HCC的患者疗效比单独TACE有大幅提高 TACE联合索拉非尼治疗方案： 达到了预设的主要终点：明显改善TTP 安全性与耐受性良好

17、,START：亚洲II期临床研究,索拉非尼联合TACE治疗肝癌疗效及安全性的前瞻性、开放性II期临床研究 全球共31家中心参加，入组197例患者 中国有12家中心参加，共入组70例患者,START中期结果（数据截至2010-12）. ILCA 2011.9.,试验设计,纳入标准 肝癌患者 无法切除HCC ECOG PS 0,1 Child-Pugh score 7 多结节或单个结节3cm 最大肿瘤不超过10cm 既往未接受TACE治疗,终点指标 安全性#和耐受性（主要） TTP PFS OS TACE次数 有效率和疾病 稳定率 血清AFP变化,第1次TACE后第4-7天,1周期：6周-8周,T

18、ACE* 阿霉素30-60 mg,索拉非尼：前一次TACE后4-7天服用，下一次TACE前4-7天中断,索拉非尼400 mg BID,N = 300,TACE 阿霉素30-60 mg,*选择性对营养肿瘤的血管给予碘油乳剂（5-20mL）及阿霉素(30-60 mg) 化疗，并利用可吸收微粒（明胶海绵）进行栓塞； #安全性根据NCI CTCAE version 3.0进行评估。 TTP=至疾病进展时间，PFS=无疾病进展时间，OS=总生存期,START中期结果（数据截至2010-12）. ILCA 2011.9.,中期结果：联合治疗延长疾病进展,第1周期完成后时间,未进展率,生存患者,95% CI

19、下限,95% CI上限,亚太-中位TTP达9.3个月,95% CI上限,95% CI下限,第1周期完成后时间,亚太-中位PFS达9个月,PFS,生存患者,未进展率,START中期结果（数据截至2010-12）. ILCA 2011.9.,中国亚组分析：疗效更优,中国亚组-中位PFS 达10.3个月,中国亚组-中位TTP达10.6个月,生存患者,95% CI下限,95% CI上限,生存患者,95% CI下限,95% CI上限,START中期结果（数据截至2010-12）. ILCA 2011.9.,中国亚组分析：中位OS达16.5个月,生存患者,95% CI下限,95% CI上限,START中期

20、结果（数据截至2010-12）. ILCA 2011.9.,联合治疗安全性良好,START中期结果（数据截至2010-12）. ILCA 2011.9.,小 结,亚太TACE联合索拉非尼治疗有效 中位TTP：9.3月；中位PFS：9.0月 中国亚组分析结果更令人鼓舞 中位TTP：10.6月；中位PFS：10.3月；中位OS：16.5月,四、索拉非尼适用于：,适合索拉非尼治疗的HCC人群应为： 肝功能为Child-Pugh A或B级7 分 东部肿瘤协作组行为状态（ECOG PS）评分02分； 存在门脉癌栓或远处转移， 存在淋巴结转移， 因各种原因无法接受手术者如患者存在合并症，或体力状况差（PS

21、 12分），或不愿手术治疗等）。,五、索拉非尼常见的不良反应,皮肤粘膜毒性 腹泻 血压升高,HFSR,患者减量比例,8%,5%,11.4%,7.4%,3%,III期RCTs研究显示：在用药患者中，导致用药减量的最常见不良反应为腹泻和皮肤反应；导致停药的最常见不良反应的为胃肠道反应、乏力和肝功能障碍,Josep M. Llovet, et al. N Engl J Med 2008;359:378-90. Ann-Lii Cheng, et al. Lancet Oncol. 2009; 10(1):25-34.,患者停药比例,乏力,6%,5%,5%,减量与停药,1、手足皮肤反应,口服索拉非尼后

22、出现最多的副反应 一般在用药两周左右出现 并达到最严重，后逐渐减轻 疼痛感通常于6-7周明显减轻甚至消失,手足皮肤反应分级,不影响日常活动的轻微皮肤变化或红斑 无疼痛 无功能缺失,患者无法工作且影响日常活动的皮肤改变 痛感强烈 功能完全丧失,影响患者日常活动的皮肤改变 可能会有痛感 功能未受影响 可能会轻微影响日常活动,手足皮肤反应常规处理,一般治疗： 加强皮肤护理，避免继发感染，避免压力或摩擦 使用润肤霜或润滑剂应用含水分多的乳液 对症治疗： 局部使用含尿素的乳液或润滑剂 如果需要则使用抗真菌药或抗生素治疗 推荐： 尿素软膏或双氟可龙戊酸酯 请足疗师治疗，防止足部皮肤持续增厚,随着治疗时间的

23、延长，症状会逐渐缓解,Viktor Grunwald. et al. Ocology 2007;30:519-524.,2、腹泻,腹泻是酪氨酸激酶抑制剂常见副反应 可能机制：使肠道腺体分泌增多，大便性状改变,与基线相比大便次数增加4 次/天,每日大便次数比基线水平增加7次或更多，有大便失禁，需要静脉补液超过24小时，需要住院治疗,与基线相比大便次数增加46 次/天 ，需要静脉补液24 小时,级别,描 述,出现生命危险，例如血液动力学紊乱,腹泻分级,*NCI CTCAE v3,常规处理 避免可加重腹泻的食物(辛辣，油腻和咖啡因) 避免大便软化剂和纤维素 药物治疗 患者首次出现临床症状时即开始治疗

24、 洛哌丁胺(易蒙停)、粘膜保护剂（如思密达） 标准剂量(易蒙停)：起始剂量4 mg，随后每4小时2 mg; 严重时起始剂量4 mg，随后每2小时2 mg,腹泻处理,手足皮肤反应与腹泻发生与疗效正相关,EJC,42,2006,548-556,3、血压升高,高血压的监测与处理,Naeem Bhojani. et al. Eur urol ( 2007). doi:10.1016/j.eururo.2007.11.037,基线血压监测 - 关注隐性高血压 全部患者治疗的前6周每周进行血压监测 对有高血压病史的患者，每天自行监测血压,监测！,高血压的监测与处理,标准抗高血压治疗：血管紧张素受体阻滞剂、受体阻滞剂、利尿剂、ACEI等 优化药物选择(非肝代谢)： 缬沙坦(代文. 80320 mg Qd)； 阿替洛尔(氨酰心安, 50100 mg Qd) HCTZ(海捷亚, 12.5100 mg Qd); 替米沙坦 (