南开大学有机合成要点.ppt

1、有机合成设计第二章 有机合成设计的基础知识,要既能扎扎实实地掌握有机合成的技术，又能机动灵活地领会有机合成的策略，首先要全面了解有关有机合成及路线设计的基础知识。 基本知识包括：有机合成的要点、有机合成路线设计的基本方法，有机合成反应的选择性，碳链的官能团化与官能团的转化以及合成子的理论等。,有机合成设计 .1有机合成的要点,以周期表为依据 以羰基化合物为中心 键结（bonding）的方式和键的极性 对等性（Equivalent） 氧化态 反应的种类,有机合成设计 .1有机合成的要点,以周期表为依据 虽然古老的说法认为有机化学只是、和卤素的化学，但现代有机合成化学已经扩充到周期表中各种元素，进

2、行各种类型的反应。 如硼、硅、磷、硫、砷等元素参与的为中心的元素有机化学； 卤代烷中的氟代物，无论是单氟代，还是多氟代都有特殊的性质，就形成了有机氟化学。 有机金属化学（尤其是过渡金属的有机分子络合物）的兴起，不仅在有机化学和有机合成化学方面做出了很大的贡献，而且在无机与有机之间构筑了一座广宽的桥梁。 就涉及元素的种类来说，有机化学和无机化学已逐步接近。,有机合成设计 .1有机合成的要点,以羰基化合物为中心: 在众多有机基团中，羰基是一种很活泼的基团。很多有机反应都涉及这种基团。 如：醛、酮分子之间的羟醛缩合反应，醛被氧化成羧酸衍生物的反应，醛、酮还原成醇的反应，醛、酮转化为含氮化合物的反应等

3、。 此类反应在有机合成中居于枢纽地位。,有机合成设计 .1有机合成的要点,键结（bonding）的方式和键的极性 基本的键结（也可叫键联）方式有两类：碳与碳相结和碳与非碳原子相结（即与官能团相结）。 有机合成化学中的最根本课题：碳骨架的建立和碳与官能团的结合。 有机合成中考虑键结时，应以逻辑式逆推的方法：将键结拆开（disconnection of bonding）形成两个极性部分，再在合成设计时将这两个极性部分作为两个反应物经合成反应发生键结。 例如，要合成的键结，就可考虑键结的极性是C（或是 与）。前者可以是常见的卤代烷，而后者可以是常见的胺类。卤代烷与胺作用形成 键结。,有机合成设计 .

4、1有机合成的要点,对等性（Equivalent） 这是有机合成化学中常用的专用术语 氰醇类的碳负离子与碘甲烷作用后，水解得甲基酮类,有机合成设计 .1有机合成的要点,合成子是指可用于有机反应中的合成单位。(对等性),有机合成设计 .1有机合成的要点,氧化态 氧化态的问题不仅在无机化学中很重要，在有机化学中同样很重要。这涉及有机反应中非常重要的氧化还原反应。一般说，在有机化学反应中一个分子中某原子的绝对的氧化态并不特别重要，但作用过程中氧化态的变化，即相对的氧化态是很重要的。 碳原子在各种不同的状态下，氧化态是不同的，是变化的。这是有机反应本质的问题。甲烷、乙烷、乙烯、乙炔中碳的氧化态是不同的。

5、它们可用还原（氢化）联系起来。,有机合成设计 .1有机合成的要点,氧化态 含氧有机物中醇、醛、羧酸及其衍生物、碳酸及其衍生物中碳的氧化态也不相同。元素有机化合物的氧化态的不同更为明显。 氮的氧化态 硫的氧化态 磷的氧化态 硅的氧化态,有机合成设计 .1有机合成的要点,反应的种类: （i） 骨架和官能团都无变化,有机合成设计 .1有机合成的要点,反应的种类: （ii） 骨架不变，仅官能团变,有机合成设计 .1有机合成的要点 反应的种类: （iii） 骨架变化和官能团不变化,有机合成设计 .1有机合成的要点,反应的种类: （iv） 骨架和官能团都变化,有机合成设计 .1有机合成的要点,反应的种类:

6、 （iv） 骨架和官能团都变化 分子内消除,有机合成设计 .1有机合成的要点,反应的种类: （iv） 骨架和官能团都变化 蓖麻酸的热裂解（由大变小）,格氏反应(Grignard Reaction),有机合成设计 2.2 有机合成路线设计的基本方法,要做好有机合成路线设计，除了对有机合成技术要熟练掌握以外，很重要的是要有科学的思维方法，即要有逻辑思维。这方面也有一些固定的原则和成熟的方法。,有机合成设计 2.2 有机合成路线设计的基本方法,2.2.1 合成路线设计的原则与基本方法 （1）逆合成法（Retrosynthesis） 逆合成法是有机合成路线设计的最简单，最基本的方法。其他一些更复杂的设

7、计方法都是建立在此方法的基础上的，所以我们首先要掌握逆合成法（有时也叫做反合成法，antithetic synthesis）。整个思路也可称为逆（反）合成分析。,有机合成设计 2.2 有机合成路线设计的基本方法,2.2.1 合成路线设计的原则与基本方法 （1）逆合成法（Retrosynthesis） 合成是指从某些原料出发，经过若干步反应，最后合成出所需的产物。最后产物就是合成目标物，或叫“目标分子”（target molecule，TM）。实际上。进行合成路线设计时是反其道而行之，即从目标分子的结构出发，逐步地考虑，先可由哪些中间体合成目标物，再考虑由哪些原料合成中间体。最后的原料就是“起始

8、物”（starting material，SM）。这种方法就是“逆合成”。,有机合成设计 2.2 有机合成路线设计的基本方法,2.2.1 合成路线设计的原则与基本方法 （2）分子简化法（Simplication）,有机合成设计 2.2 有机合成路线设计的基本方法,2.2.1 合成路线设计的原则与基本方法 （2）分子简化法（Simplication） 如一个分子有明显的对称性，在考虑它的合成法时就应充分利用其对称性来简化合成方法。,有机合成设计 2.2 有机合成路线设计的基本方法,2.2.1 合成路线设计的原则与基本方法 （3） 官能团的置换或消去,有机合成设计 2.2 有机合成路线设计的基本方

9、法,2.2.1 合成路线设计的原则与基本方法 （3） 官能团的置换或消去,Michael Reaction,O,C,H,2,C,O,2,E,t,H,H,2,O,2,PhSeBr ;,O,C,H,2,C,O,2,E,t,H,有机合成设计 2.2 有机合成路线设计的基本方法,（4） 拆解（Disconnection） 前面已讨论到目标分子中的极性键可以进行拆解（也叫拆开）成两个极性分子。 实际上，这就是考虑逆合成方法时的主要思路之一。同一目标物可以有几种拆解的方法，就需要加以比较，确定应采用何种合成方法。 在下例中，逆合成箭头上标志拆解处。 这里主要的是 合适的拆开部位； 键极性的方向，就涉及试剂

10、的选用,有机合成设计 2.2 有机合成路线设计的基本方法,（4） 拆解（Disconnection）,有机合成设计 2.2 有机合成路线设计的基本方法,（4） 拆解（Disconnection）,有机合成设计 2.2 有机合成路线设计的基本方法,（4） 拆解（Disconnection） （i） 会集法（Convergence）,有机合成设计 2.2 有机合成路线设计的基本方法,（4） 拆解（Disconnection） （i） 会集法（Convergence）,有机合成设计 2.2 有机合成路线设计的基本方法,（4） 拆解（Disconnection） 逐步拆解法（Convergence）,

11、有机合成设计 2.2 有机合成路线设计的基本方法,（4） 拆解（Disconnection） （ii） 在-碳的位置上拆开,有机合成设计 2.2 有机合成路线设计的基本方法,（4） 拆解（Disconnection） （ii） 在-碳的位置上拆开,有机合成设计 2.2 有机合成路线设计的基本方法,（4） 拆解（Disconnection） （iii） 在共同碳原子处拆开,有机合成设计 2.2 有机合成路线设计的基本方法,（4） 拆解（Disconnection） （iii） 在共同碳原子处拆开,有机合成设计 2.2 有机合成路线设计的基本方法,（4） 拆解（Disconnection） （IV

12、） 避免大环的合成 因为八员以上大环的化合物不易获得，而这方面的化学反应也很少开发，所以解时应尽量避免形成大环的合成基。 当然，随着大环化合物研究的进展，这个原则将会逐渐被修饰。,有机合成设计合成设计的实例,有机合成设计合成设计的实例,O,M,e,O,1,5,C,1,/,O,O,H,O,M,e,1,2,3,4,5,C,3,/,C,4,C,5,/,O,O,M,e,M,e,H,O,F,G,e,x,c,h,a,n,g,e,O,M,e,M,e,O,有机合成设计合成设计的实例,有机合成设计第三章 分子的拆开,3.1 优先考虑骨架的形成 3.2 分子的拆开法和注意点 3.3 醇的拆开 3.4 羟基羰基化合

13、物和 ,不饱和羰基化合物的拆开 3.5 1,3二羰基化合物的拆开 3.6 1,5二羰基化合物的拆开 3.7 羟基羰基化合物的拆开 3.8 1,4和 1,6二羰基化合物的拆开 3.9 内酯的合成,有机合成设计 3.6 1，5二羰基化合物的拆开,下列Michael反应的机理可以帮助我们记忆：,有机合成设计 3.7 羟基羰基化合物的拆开,1-羟基酸 迄今为止，所有的二基因切断都是有合理的合成子，这些合成子都在在适当的位置上借助官能团来稳定的负离子和正离子。但是，这种情况并不是一成不变的。如：,然而我们得到明显不合理的合成子COOH，实际上，这个合成子是一个普通的试剂一个简单的一碳负离子，它能够与酮发

14、生加成物方便的转化成为我们需要的目标产物。,有机合成设计 3.7 羟基羰基化合物的拆开,因此，-羟基酸最好以一个醛和CN-来制取：,腈与酸或碱的水溶液共沸，就水解得到羧酸或其羧酸盐。,有机合成设计 3.7 羟基羰基化合物的拆开,有机合成设计 3.7 羟基羰基化合物的拆开,2H,有机合成设计 3.7 羟基羰基化合物的拆开,有机合成设计 3.7 羟基羰基化合物的拆开,有机合成设计 3.7 羟基羰基化合物的拆开,-羟基酸的合成方法进行精心的改变就可以得到一个合成氨基酸的通法。,实际上，其反应机理是产生被氰离子所捕获的亚胺中间体：,有机合成设计 3.7 羟基羰基化合物的拆开,氰离子也参加了生成羟基酮的

15、特殊反应：,这个负离子在可和另一个苯甲醛分子反应，最终给出羟基酮：,有机合成设计 3.7 羟基羰基化合物的拆开,这个产物称为苯偶姻，因此该反应通称为苯偶姻缩合反应。 除氰离子外不再需要碱。,有机合成设计 3.7 羟基羰基化合物的拆开,有机合成设计 3.7 羟基羰基化合物的拆开,2-羟基酮的拆开,有机合成设计 3.7 羟基羰基化合物的拆开,如在下面各合成实例中：,1Na, NH3(l),有机合成设计 3.7 羟基羰基化合物的拆开,在酸性溶液中，二元叔醇会自动形成环醚。,有机合成设计 3.7 羟基羰基化合物的拆开,+,O,C,H,O,O,H,O,C,O,H,C,H,有机合成设计 3.7 羟基羰基化

16、合物的拆开,有机合成设计 3.7 羟基羰基化合物的拆开,3 1，2二醇： 制备1，2二醇的最好方法是将烯烃用OsO4 或 KMnO4 之类的试剂进行羟基化反应。烯烃可以从 Wittig 反应制得。 1，2二醇可以用下列方式拆开：,Wittig 反应,有机合成设计 3.7 羟基羰基化合物的拆开,采用上述分析可以方便地制得下列化合物：,这种羟基化反应对双键是顺式加成,有机合成设计 3.7 羟基羰基化合物的拆开,有机合成设计 3.7 羟基羰基化合物的拆开,对称二醇化合物可用游离基反应制取。,有机合成设计 3.7 羟基羰基化合物的拆开,一个与此密切相关的羰基还原成键反应是酯分子内的反应，叫做 酮醇缩合

17、，此反应也产生 1，2二氧化的碳架：,有机合成设计 3.7 羟基羰基化合物的拆开,有机合成设计 38 1.4和1，6二羰基化合物的拆开,1. 1，4二羰基化合物 丙酮基丙酮是最简单的1，4-二酮，由下列它的合成法中可以体会出1，4-二酮应该怎样来拆开：,有机合成设计 38 1.4和1，6二羰基化合物的拆开,由此可以看出：1，4二羰基化合物的拆分：,酮的-氢原子可以被氯或溴所取代，反应可用酸或碱催化；在酸催化的反应中可以分离出一卤代，二卤代，三卤代衍生物。 而在碱性溶液中则直接产生三卤代丙酮衍生物及卤仿，说明引入的卤原子会增加同碳上剩余氢原子的酸性。,有机合成设计 38 1.4和1，6二羰基化合

18、物的拆开,C,O,2,E,t,O,+,B,r,O,2乙酰3甲基氧代戊酸乙酯的合成路线：,有机合成设计 38 1.4和1，6二羰基化合物的拆开,按照前面介绍的方法，此化合物似乎可以用如下切断方式进行合成：,有机合成设计 38 1.4和1，6二羰基化合物的拆开,实际上，此反应如图示方式进行：得到 ，环氧酸酯,有机合成设计 38 1.4和1，6二羰基化合物的拆开,那么，我们必须采用某些方法使得酮在起始的缩合反应中扮演亲核试剂的角色。 一个有效的方法就是将其变成烯胺：,是烯胺进攻活泼的羰基卤代物而不是羰基本身。,有机合成设计 38 1.4和1，6二羰基化合物的拆开,根据我们前面的介绍，目标化合物的合成

19、可以从 ，-不饱和酮入手，于是得到一个 1,4二酮，因此必须用到我们前面介绍的方法：,有机合成设计 38 1.4和1，6二羰基化合物的拆开,2. 羟基羰基化合物,我们可以再次用烯胺作为烯醇的合成子:,有机合成设计 38 1.4和1，6二羰基化合物的拆开,但实际上，这两个试剂结合并不产生原来的化合物，而是一个内酯：,这个内酯非常有用。,有机合成设计 38 1.4和1，6二羰基化合物的拆开,如制备左面的目标化合物，先通过官能团转化，可以发现它是一个 羟基羰基化合物：,有机合成设计 38 1.4和1，6二羰基化合物的拆开,显然，这些化合物也将是“不合理的切断”，然而我们可用不同的方法来回避这个问题，

20、那就是使用一个所谓的“切断”，而这个“切断”实际上是把两个羰基连结起来：因为环已烯衍生物可以用 Diels -Alder反应制得，所以我们很容易制取范围广泛的各类1,6二羰基化合物。,这样的反应可用臭氧或它的等价物来完成。,3. 1，6 二羰基化合物的合成,有机合成设计 38 1.4和1，6二羰基化合物的拆开,的合成路线,有机合成设计 38 1.4和1，6二羰基化合物的拆开,+,O,O,O,C,O,O,C,O,O,3,H,O,2,C,H,O,2,C,C,O,C,O,O,H,+,H,2,O,TM,有机合成设计 38 1.4和1，6二羰基化合物的拆开,有机合成设计 38 1.4和1，6二羰基化合物的拆开,有机