新版GMP-生产管理.ppt

1、新版GMP-生产管理,杨 波,生产管理的原则（第184196条，共13条） 防止生产过程中的污染和交叉污染（第197198条，共2条） 生产操作（第199201条，共3条） 包装操作（第202216条，共15条）,生产管理主要内容,第九章 生产管理,第184条 所有药品的生产和包装均应当按照批准的工艺规程和操作规程进行操作并有相关记录，以确保药品达到规定的质量标准，并符合药品生产许可和注册批准的要求。,第九章 生产管理第一节 原 则,专家解读 新增条款 对药品生产管理提出总的管理要求，强调药品生产工艺的法规符合性要求。 与本规范第五条、第一百五十二条、第一百八十六条相呼应。,工艺 规程,操作

2、规程,质量 标准,生产 许可,注册 批件,生产 记录,文件管理,质量管理,生产管理,第185条 应当建立划分产品生产批次的操作规程，生产批次的划分应当能够确保同一批次产品质量和特性的均一性。,专家解读 完善条款 将98版规范第九十三条有关批与批号管理的条款拆分成第一百八十五条和第一百八十六条。 此条款在98版规范“同一连续周期中生产出来的一定数量的药品为一批”的基础上进一步提炼，明确批次合理划分的原则。,实施要点 建立文件：产品批次划分操作规程 产品范围：中间体、成品 批量确定：需要验证,第186条 应当建立编制药品批号和确定生产日期的操作规程。每批药品均应当编制唯一的批号。除另有法定要求外，

3、生产日期不得迟于产品成型或灌装（封）前经最后混合的操作开始日期，不得以产品包装日期作为生产日期。,专家解读 完善条款 完善批号编制原则，强调唯一性。 增加确定每批药品生产日期的要求，并明确生产日期确定的原则，从而能合理确定有效期，防止变相延长有效期的行为，确保产品在有效期内的质量。,实施要点 建立文件：产品批号编制操作规程、产品生产日期编制操作规程 产品范围：中间体（返工、重新加工、回收）、成品（返工、重新加工、回收）,第187条 每批产品应当检查产量和物料平衡，确保物料平衡符合设定的限度。如有差异，必须查明原因，确认无潜在质量风险后，方可按照正常产品处理。,专家解读 完善条款 对98版规范中

4、第六十七条物料平衡管理的要求进行了完善，增强了可操作性。,物料平衡是质量指标！,正确观念：,第188条 不得在同一生产操作间同时进行不同品种和规格药品的生产操作，除非没有发生混淆或交叉污染的可能。,专家解读 完善条款 根据98版规范第七十条的原则改写。 强调了企业应合理安排生产操作，避免发生混淆或交叉污染。,质量源于设计 封闭式、全自动化生产； 合理工序流程设计； 有效隔离。,第189条 在生产的每一阶段，应当保护产品和物料免受微生物和其他污染。,专家解读 新增条款 增加对生产过程中控制微生物污染或其它污染的原则，强调控制污染的理念。 控制生产中污染的手段可有环境控制、采用封闭设备生产、规范人

5、员操作等。,注意事项 人员管理：培训、药品生产常识、岗位定员、操作规范、 卫生管理：设备设施、容器、器具、环境、 定置管理：物料（固、液、气、合格、不合格）、卫生器具、 状态标识：清洁、设备、清场、 流程设计：可验证、合理性、 ,第190条 在干燥物料或产品，尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或产品的生产过程中，应当采取特殊措施，防止粉尘的产生和扩散。,专家解读 完善条款 根据药品生产过程中的实际情况，明确了需重点控制的工序，并提出了控制的要求，防止交叉污染。 特殊措施在第五十三条、第一百九十七条中均有具体描述。,自动,Yes,No,真空,自动,Yes,No,真空,密闭或隔离,Yes,No,密

6、闭或隔离,规范操作,操作规程要点： 1、实施人员确定 2、所借助设施设备 3、实施时间 4、实施地点 5、物料类别,上、卸物料决策树,第191条 生产期间使用的所有物料、中间产品或待包装产品的日期及主要设备、必要的操作室应当贴签标识或以其他方式标明生产中的产品或物料名称、规格和批号，如有必要，还应当标明生产工序。,专家解读 完善条款 在98版第七十条基础上进行了完善，增加了标识方法和标识信息的内容。 采用贴签标识的好处是防止标识脱落。,第192条 容器、设备或设施所用标识应当清晰明了，标识的格式应当经企业相关部门批准。除在标识上使用文字说明外，还可采用不同的颜色区分被标识物的状态（如待验、合格

7、、不合格或已清洁等）。,专家解读 完善条款 在98版第七十条基础上进行了完善，增加了对标识用颜色区分的方法，并提出标识应参照文件管理的要求控制，标识管理规范化。,实施要点 建立文件：设备状态标识操作规程、生产状态标识操作规程、物料状态标识操作规程、清洁状态标识操作规程、质量状态标识操作规程 产品范围：操作间、主要设备、物料、器具 标识案例：,设备状态标识,质量状态标识,已清洁/灭菌 日期： 有效期：,待清洁/灭菌,清洁状态标识,合 格,待 检 验,不 合 格,生产状态标识,物料状态标识,正面,侧面,状态牌固定架,第193条 应当检查产品从一个区域输送至另一个区域的管道和其他设备连接，确保连接正

8、确无误。,专家解读 新增条款 根据管道输送方式生产的特点，增加防止人为差错的控制要求。,物料交接单 生产记录,上下工序交接操作规程,第194条 每次生产结束后应当进行清场，确保设备和工作场所没有遗留与本次生产有关的物料、产品和文件。下次生产开始前，应当对前次清场情况进行确认。,专家解读 完善条款 对98版规范第七十三条进行了完善，增加了生产开始阶段再次检查清场情况的要求，防止发生污染、交叉污染、混淆和差错。 98版规范第七十三条中有关清场记录的内容放在第二百零一条中。,清场 记录,清场 合格证,本批生产记录,下批生产记录,第195条 应当尽可能避免出现任何偏离工艺规程或操作规程的偏差。一旦出现

9、偏差，应当按照偏差处理操作规程执行。,专家解读 新增条款 强调企业首先应采取措施避免偏差的发生。 明确生产过程中出现的偏差也应按偏差处理操作规程的要求进行处理。,正确认识 外资或合资企业记录有1000余次偏差事件，而国内企业则没有； 存在偏差不可怕，关键是建立有效的偏差管理机制；,发现问题,分析问题,解决问题,提高质量,第196条 生产厂房应当仅限于经批准的人员进入。,专家解读 完善条款 对98版规范中第五十三条有关洁净室（区）人员限制进入的条款进行了补充，将限制区域从“洁净室（区）”扩大到“生产厂房” 强调从生产管理程序上建立相应的人员限制进入管理要求。,常规做法 建立文件：非生产人员进入生

10、产区管理规程 专人控制,先进做法-指纹识别,第二节 防止生产过程中的污染和交叉污染,第197条 生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染，如： （一）在分隔的区域内生产不同品种的药品； （二）采用阶段性生产方式； （三）设置必要的气锁间和排风；空气洁净度级别不同的区域应当有压差控制； （四）应当降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险； （五）在易产生交叉污染的生产区内，操作人员应当穿戴该区域专用的防护服； （六）采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁；必要时，应当对与物料直接接触的设备表面的残留物进检测； （七）采用密闭系统生产； （八）干燥设备

11、的进风应当有空气过滤器，排风应当有防止空气倒流装置；,（九）生产和清洁过程中应当避免使用易碎、易脱屑、易发霉器具；使用筛网时，应当有防止因筛网断裂而造成污染的措施； （十）液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应当在规定时间内完成 （十一）软膏剂、乳膏剂、凝胶剂等半固体制剂以及栓剂的中间产品应当规定贮存期和贮存条件。,专家解读 完善条款 汇总了98版规范及相关附录中有关防止生产过中污染和交叉污染的措施，并增加了新的措施，要求企业务必从生产的各个方面考虑污染和交污染的风险，尽可能加以预防。 企业可根据实际情况参照条款采用数种或其它防止污染和交叉污染的措施。,第198条 应当定期检查防止污染和交叉

12、污染的措施并评估其适用性和有效性。,专家解读 新增条款 增加了对污染和交叉污染控制效果的评估要求，促使企业不断自我完善。 评估的对象可以是：监控程序；清洁程序的风险评估；清洁验证结果；产品质量回顾分析；偏差处理的回顾分析等。,第三节 生产操作,第199条 生产开始前应当进行检查，确保设备和工作场所没有上批遗留的产品、文件或与本批产品生产无关的物料，设备处于已清洁及待用状态。检查结果应当有记录。 生产操作前，还应当核对物料或中间产品的名称、代码、批号和标识，确保生产所用物料或中间产品正确且符合要求。,专家解读 完善条款 对98版规范第七十条有关生产前检查要求的条款进行了补充，增加了检查的项目、对

13、物料或中间产品检查的要求，并增加了检查结果的记录。 检查目的是为了保证物料或中间产品的正确性，防止不正确的物料用于生产。,泡罩岗位工前确认,标准操作规程+生产记录,第200条 应当进行中间控制和必要的环境监测，并予以记录。,专家解读 新增条款 增加生产过程中控制的要求。,实施要点 建立文件：*产品中间控制操作规程、洁净区环境日常监测操作规程,第201条 每批药品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场，并填写清场记录。清场记录内容包括：操作间编号、产品名称、批号、生产工序、清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复核人签名。清场记录应当纳入批生产记录。,专家解读 完善条款 对98版GMP第七十

14、三条生产清场的条款进行了完善。清场记录内容增加了“操作间编号”，并使记录有可追溯性。,第四节 包装操作,第202条 包装操作规程应当规定降低污染和交叉污染 、混淆和差错风险的措施。,新增条款 强调企业应重视包装操作中发生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，相关降低风险的措施应有书面规定。,第203条 包装开始前应当进行检查，确保工作场所、包装生产线、印刷机及其他设备已处于清洁或待用状态，无上批遗留的产品、文件或与本批产品包装无关的物料。检查结果应当有记录。,专家解读 完善条款 对98版规范第七十条生产前检查的条款进行细化，根据包装操作的特点，提出包装前需检查的项目并有检查结果的记录的要求。,包装

15、现场管理要点 定置明确 流水线流程设计 禁止产品返回,第204条 包装操作前，还应当检查所领用的包装材料正确无误，核对待包装产品和所用包装材料的名称、规格、数量、质量状态，且与工艺规程相符。,专家解读 完善要求 对98版规范第七十条生产前检查条款进行细化，根据包装操作的特点，强调企业应保证待包装产品和包装材料的正确性。,建议 指定专人产前检查、包材核对、 严格执行标签计数发放（件数、最小包装单元）,第205条 每一包装操作场所或包装生产线，应当有标识标明包装中的产品名称、规格、批号和批量的生产状态。,专家解读 完善条款 对98版规范第七十条生产前检查条款进行了完善，根据包装操作的特点，提出包装

16、操作场所或包装生产线的标识的管理要求，以防止混淆和差错。,生产标识,第206条 有数条包装线同时进行包装时，应当采取隔离或其他有效防止污染、交叉污染或混淆的措施。,专家解读 完善条款 98版GMP第七十条的补充，特别强调有数条包装线同时包装时的风险，要求企业应采取相应的控制措施。 防止污染、交叉污染或混淆的措施可以有： 一隔离。 一其它措施，如： -包装前产品和物料的检查； -包装过程的控制； -状态标识； -产品的密闭保护等。,隔离有效性！,第207条 待用分装容器在分装前应当保持清洁，避免容器中有玻璃碎屑、金属颗粒等污染物。,专家解读 新增条款 强调对内包装容器在分装前的保护控制要求，防止

17、污染。,第208条 产品分装、封口后应及时贴签。未能及时贴签时，应按照相关的操作规程操作，避免发生混淆或贴错标签等差错。,专家解读 新增条款 突出了未贴签产品的风险，强调及时贴签的重要性。 未及时贴签的，应有防止混淆或贴错标签的措施。,第209条 单独打印或包装过程中在线打印的信息（如产品批号或有效期）均应当进行检查，确保其正确无误，并予以记录。如手工打印，应当增加检查频次。,专家解读 新增条款 增加对确保包装打印信息正确性的要求，纠防止差错的发生。 特别强调了手工打印容易发生差错，应加强检查。,建议 专人对三期格式、内容正确性复核,第210条 使用切割式标签或在包装线以外单独打印标签，应当采

18、取专门措施，防止混淆。,专家解读 新增条款 强调了使用切割式标签或在包装线以外单独打印标签的风险，提醒企业要有专门防止混淆的措施。,实施注意 建立文件：标签打印操作规程 严格执行定置管理,第211条 应当对电子读码机、标签计数器或其他类似装置的功能进行检查，确保其准确运行。检查应当有记录。,专家解读 新增条款 对包装过程中采用的自动检测设备提出功能检查要求，确保其运行的可靠性，从而保证包装材料的正确性，或防止混淆或差错，或保证产品包装的完整性和包装质量。 常见的自动检测设备： 一电子读码机（如印刷包装材料条形码或特殊标记的识别） 一标签计数器 一标签缺失检测 一漏片检测 一在线称重检测 一包装

19、缺盒检测,第212条 包装材料上印刷或模压的内容应当清晰，不易褪色和擦除。,专家解读 新增条款 增加对包装材料上印刷或模压的质量控制要求，确保产品信息的完整性和可追溯性。,第213条 包装期间，产品的中间控制检查应当至少包括下述内容： （一）包装外观； （二）包装是否完整； （三）产品和包装材料是否正确； （四）打印信息是否正确； （五）在线监控装置的功能是否正常。 样品从包装生产线取走后不应当再返还，以防止产品混淆或污染。,专家解读 新增条款 根据包装操作特有的质量风险，明确包装过程中中间控制 项目及要求。,实施 建立文件：包装过程检查规程,第214条 因包装过程产生异常情况而需要重新包装产品的，必须经专门检查、调查并由指定人员批准。重新包装应当有详细记录。,专家解读 新增条款 针对包装的实际情况，增加重新包装的控制要求。 强调企业不能随意进行重新包装，规范重新