ABPA诊治进展(张家港中医院冯高华)

1、变态反应性支气管肺曲霉菌病的诊疗进展，张家港市中医院冯高华，(allergiebronchpulmonaryaspergillosis，ABPA )，ABPA定义为人体抗变态反应对支气管内寄生现象曲霉抗原所致肺部疾病。 多被曲霉(AF )诱导，发生非免疫障碍个体。 常引起肺浸润性病灶和近端支气管扩张。 流行病学主要发生在支气管哮喘及囊性纤维化患者。 在支气管哮喘患者中约占1 20%，在难治性哮喘患者中占7-14%，在ICU住院的重症支气管哮喘患者中ABPA的感染率为35-40%。 在肺囊肿性纤维化(CF )患者中约占2 15%。 () 发病年龄：临床上以20-40岁居多，性别无明显差异。 在发

2、病季节：湿润、温暖或冬天室内条件下高发。 许多患者有专一性体质，对多种食物和药物过敏。 ()近年来，部分文献报告的比例有所上升，但权威的流行病学资料尚未发表。 病因和发病机制，1、致敏原刺激作用：曲霉是引起ABPA的主要致病菌，特别是在曲霉中最常见，约占80%。 对曲霉敏感的特异个体吸入高浓度曲霉孢子，进入呼吸道后生长菌丝，细胞释放致敏原和蛋白酶，破坏黏液纤毛的清除功能，破坏呼吸道上皮细胞球，活化肺天然免疫，引起炎症细胞浸润，引起快发相与慢发相炎症反应。 病因和发病机制，2、免疫应答机制：上述炎症反应可促进多种细胞因子的释放，介导组织损伤及呼吸道修复、重建等病理过程。 3 .遗传易感性：研究结

3、果表明，人类白细胞抗原(HLA)DR-2的存在及HLA-DQ2序列的缺失与ABPA的发病相关。 另外，IL-10启动子多态性、表面蛋白a遗传多态性、IL-4链接纳体多态性等也与ABPA的易感性和发病有关。 临床表现，临床多表现为低热、咳嗽、咳痰等感冒病样症状，咯血、喘鸣、胸闷症状约3169%的患者可咳出黑褐色黏液痰的约90%的患者有哮喘发作，有时难以特罗尔的哮喘发作肺部听诊正常或可闻喘鸣音，15%的患者可闻及肺纤维化， 出现肺动脉高压和呼吸衰竭，辅助检查，(1)体液检查：外周血嗜酸细胞修订数上升痰涂片和痰培养菌丝或痰培养曲霉阳性血清总IgE抗体明显上升，1000IU/ml考虑ABPA血清专一性

4、曲霉IgE抗体和IgG抗体上升血清曲霉沉淀试验阳性，辅助检查皮针刺实验、阳性结果、阴性结果、血清学检查，排除ABPA，辅助检查；(3)影像学检查： 1，胸部x线或CT检查：游走性或反复性浸润影，均匀实变，局限性肺不张(10-60%) 2.可见粘液栓或支气管内液平面。 中叶内侧段肺不张、辅助检查、3、中心性支气管扩张为较特征性变化，其发生率约为70%左右。 以囊状扩张为主，管径扩张明显，扩张的支气管轮廓比普通支扩张和继发牵引性支扩张柔软的纡曲，疲劳范围长时类似静脉曲张样变化。 辅助检查，(4)肺功能检测： 1，可表现为阻塞性或限制性通气功能故障。 2急性发作期的部分患者呈现可逆的闭塞性通气功能故

5、障，支气管扩张实验的阳性率约为31-56%。 3 .在疾病初期，疾病缓解后的肺功能可恢复到原来的水平。 辅助检查，4，随着病程的延长，1秒钟的力呼吸容积(FEV1)下降。 晚期出现肺纤维化时，可以表现为限制性通气功能故障及弥散功能故障。 5 .肺功能检测可作为疗效评价指标。辅助检查，(5)典型病理学特征：支气管腔内黏液栓塞是富于嗜酸细胞的非干酪性肉芽肿，主要是支气管和细支气管嗜酸性粒细胞性肺炎的中心性支气管扩张、诊断标准，2008年美国感染学会制定的曲霉病诊断指南是诊断ABPA的标准7项主要标准1， 提出发作性哮喘的2 .外周血嗜酸细胞增多的3 .曲霉抗原皮试验呈现快速呈阳性的4 .血清曲霉致

6、敏原沉淀抗体阳性； 5 .血清总IgE抗体水平上升6 .游走性或固定性肺部浸润影7 .中心性支气管扩张。 4个次要诊断标准1、多次痰涂片或培养黑曲霉阳性2、咳褐色痰栓3、血清黑曲霉专一性IgE升高4、黑曲霉致敏原延迟型皮肤反应阳性，能够诊断主要条件和次要条件分别符合2条以上。所有哮喘患者，黄曲霉致敏原皮试、阳性、阴性、血清总IgE抗体水平，每两年重复皮试，1000U/ml、5001000U/ml、500U/ml黄曲霉专一性IgE/IgG抗体，每年血清总IgE抗体水平比曲霉过敏的哮喘患者的两倍高，不，是的，每6周研究血清总I gE抗体水平，上升1000IU/ml后用ABPA治疗。 临床表现：呼吸

7、系统主要表现： 70多个患者有变态反应性鼻炎、鼻息肉、鼻旁窦炎和哮喘等，肺外表现的系统血管炎涉及全身各器官，其中以神经、肌肉和皮损最为常见。 诊断标准(1)哮喘(2)外周血EOS的增加(3)哮喘和药物抗变态反应以外的过敏史。 鉴别诊断、肺嗜酸细胞浸润症：由变态反应性疾病、寄生虫感染、肿瘤或药物等引起大量EOS聚集于肺，引起肺组织EOS的广泛浸润，又称肺EOS增多综合征。 临床症状有咳嗽、胸闷、气喘和哮喘样发作。 胸部影像学表现为肺部片状或云雾状浸润阴影，以暂时性游走性阴影居多。 鉴别诊断，外源性过敏肺炎：免疫介导的肺部疾病组。 易感性者反复吸入人敏化作用物质引起肺组织抗变态反应，形成肉芽肿病变

8、，可以发展成肺间质纤维化。 EAA诊断的重要依据是患者的工作经历、家庭史及环境中致敏原接触史。 支气管肺泡清扫液中以CD8为主的淋巴细胞的显着增加是该病的特征变化。 肺活检示肺间质弥漫性淋巴细胞、宏命令噬菌体、肥大细胞球和浆细胞浸润，可见非坏死性肉芽肿形成。 根据疾病分期、临床及影像学表现，ABPA可分为以下5期： I期：急性期。 具有本病各种典型变化，泼尼松龙治疗效果好的期：缓和期。 胸部x线征象和血清总IgE维持正常6个月以上，患者哮喘症状多为仅用支气管扩张剂及糖皮质激素即可特罗尔的期：复发加重期。 可呈现急性发作症状，但约33%患者无复发，仅出现血清总IgG倍增或肺部浸润影，疾病分期、期

9、：荷尔蒙激素依赖期。 患者进入该期后，哮喘症状必须经口服糖皮质激素特罗尔，症状缓解难以停药的v期：间质纤维化期。 患者均出现不可逆的肺损害，包括不可逆的肺功能异常、慢性支气管炎症状和肺纤维化，最终常因呼吸衰竭或肺心病领便当。治疗、治疗目的： 1、特罗尔急性发作症状2、抑制机体对曲霉抗原的抗变态反应3、尽量去除贡献于呼吸道内的曲霉4、防止支气管和肺组织不可逆损害的治疗原则： 1、优先进行荷尔蒙激素治疗，以抗真菌药作为辅助治疗，两者同时使用2， 根据病程决定治疗方案3，避免暴露于高浓度曲霉环境4，治疗和治疗变态反应性鼻炎等其他疾病，2011年ATS成人呼吸和ICU患者真菌感染治疗指南，免疫功能正常

10、宿主： ABPA患者推荐泼尼松龙(或其他等效糖皮质激素)。 开始接触剂量为0.5mg/kg/d，根据症状改善状况逐渐减量。 ABPA急性发作者建议用泼尼松龙0.51.0mg/kg/d治疗1周，其后612周以临床缓解为前提，使用泼尼松龙0.5mg/kg，次日1次后，进行一头地减量到患者此次急性发作前的接触剂量。 治疗，2011年ATS成人呼吸及ICU患者真菌感染治疗指南，轻度发作的ABPA :应用糖皮质激素和支气管扩张剂及白三烯受体拮抗剂，可能对部分患者有效。 患者采用上述处理方法治疗后仍反复急性哮喘发作，建议长期应用糖皮质激素治疗，接触剂量通常必须超过7.5mg/d。 建议所有ABPA患者常规

11、监测血清IgE水平。 连续监测肺功能和影像学。 当影像学上出现肺部浸润、黏液栓、纤维化或支气管扩张恶化时，建议调节糖皮质激素的接触剂量. 连续使用伊曲康唑200mg bid周可减少ABPA患者糖皮质激素的使用。 治疗，1，糖皮质激素：优先口服：能抑制亢进的免疫应答，有效特罗尔炎症，是ABPA急性期最有效的常规治疗用药。 以下是两种推荐的有效方案：第一种方案为泼尼松龙0.5mg.kg-1.d-1，治疗2周后改为0.5mg.kg-1.d-1，每隔一天1次，治疗68周后按症状尝试减量，每次第二种方案：泼尼松龙0.75 mgkg-1 其后05 mgkg-1d-1持续6周，其后每6周减量5 mg，总疗程

12、至少持续612个月，每68周复查血清总IgE水平，持续1年，治疗，吸入性皮质荷尔蒙激素： (1)单纯应用常规接触剂量吸入性糖皮质激素(2)目前临床常用的吸入糖皮质激素的布地奈德和氟替卡松对ABPA的疗效一盏茶不明确。 (3)吸入性糖皮质激素在增加呼吸道真菌寄生现象的同时，还可能增加机体对曲霉菌的敏化作用。 (4)关于这个方向的治疗还有待于进一步的临床研究。 治疗，2，抗真菌治疗：伊曲康唑为首选药物。 1 .研究证实，伊曲康唑200 mg每天服用，16周比安慰剂组糖皮质激素使用量减少50%，血清总IgE至少降低25%，目前多适用于糖皮质激素治疗效果差者。 2 .伊曲康唑治疗变态反应性支气管肺曲霉

13、菌病能提高患者总体疗效，降低血清IgE水平，但肺功能改善不明显。 治疗、3、其他治疗：一般治疗：祛痰剂、抗抗变态反应类药物、体位引流对清除支气管分泌物有效的支气管灌洗治疗可清除痰栓，对肺不张也有效果。 据报道，使用重组抗IgE抗体治疗ABPA取得了良好的效果。 有报道称，治疗、支气管灌洗治疗能迅速祛痰，对肺不张也有效。 但临床支气管镜多用于诊断，缺乏获得活检组织、治疗ABPA肺不张的整合资料。 因此，今年我科就此治疗进行了临床研究。 治疗，自去年5月，我科共收治ABPA患者11例。 有咳嗽、咳痰症状、血中嗜酸细胞及总IgE升高。 其中发热3/11例，胸闷3/11例，咯血1/11例，喘鸣7/11

14、例，肺不张6/11例。 肺功能检测：轻度限制2例，中度限制1例，轻度闭塞1例，中度闭塞3例，重度闭塞2例，中度混合性2例。治疗，6例肺不张患者均行支气管镜检查。 镜下白色痰栓1例，黄色痰栓3例，褐色痰栓2例。 检测BALF培养霉菌阳性3例，云同步銅綠假單胞菌2例，肺炎克雷伯菌1例。 镜下可见支气管粘膜充血肥厚，支气管壁上附着大量脓性分泌物。 治疗、肺不张患者中3人可接受BID伊曲康唑200mgQD治疗，1人可接受BID伏安图400mgQ12h治疗，其中佝偻病7例患者均接受口服荷尔蒙激素伊曲康唑治疗。 目前口服荷尔蒙激素伊曲康唑组复发2例，吸入性荷尔蒙激素组无复发例。 治疗，病例共有： 1，男，

15、29岁，“咳嗽伴胸闷5天。 ”“这是一个很好的例子。” 住院。 2009年因右肺不张(具体肺叶不详)，外院诊断“肺曲霉菌病”，口服伊曲康唑半年后复查胸部CT治愈。 3、2011年右侧自发性气胸病史，经胸腔闭式引流治疗后治愈。 治疗，4，胸部CT(06-22 ) :右上纵隔部占位影。 占位影中可疑椭圆状高密度影，治疗，支气管镜下表现：右上肺开口痰栓，支气管镜治疗后，06-26，06-26，治疗，右上肺前段，尖后段开口狭窄，粘膜肥厚，06-26，治疗，07-03复查胸部CT :右上肺不张完全消失，但仍有明显中心性支气管扩张治疗，我们必须考虑：支气管镜灌注ICS抗真菌药治疗ABPA与传统口服荷尔蒙激素抗真菌药相比：疗程费用是多少？ 药物的副作用？ 短期疗效如何？ 病情会反复吗？ 黑曲霉肺内播种？ 仅限于病例数，还需要进一步的临床实验观察。 治疗荷尔蒙激素后： (1)每6周随访1次，测定血清总IgE水平和CT。 (2)总IgE水平较治疗前降低35-50，提示治