临床试验中常用心血管药物疗效的评价方法.ppt

1、临床试验中常用心血管药物疗效的评价方法,中国医学科学院 心血管病研究所 阜外心血管病医院 樊朝美,临床试验中常用心血管药物疗效的评价方法,新药的概念与分类 心血管药物临床试验设计原则 心血管药临床试验分期与目的 药物临床试验管理规范（GCP） 心血管药临床试验的评价方法,临床试验中常用心血管药物疗效的评价方法,新药的概念与分类 心血管药物临床试验设计原则 心血管药临床试验分期与目的 药物临床试验管理规范（GCP） 心血管药临床试验的评价方法,新药的概念与分类,新药的概念 指化学结构、组成或作用与已知药物有某种 不同点，且有一定临床使用或理论研究价值。 我国新药的名称要求明确、简单、科学，不 准

2、使用代号及容易混同或夸大疗效的名称。,新药的分类,新药的分类 第一类：首创的原料药及其制剂 第二类：国外已获准生产上市，但未载入药典， 我国也未进口的药品 、改变给药途径 第三类：由化学药品新组成的复方制剂 第四类：国外药典收载的原料药及制剂 第五类：已上市药品增加新的适应症,化学药品注册分类,1. 未在国内外上市销售的药品： 1.1 通过合成或者半合成的方法制 得的原料药及其制剂 1.2 天然物质中提取或者通过发酵 提取的新的有效单体及其制剂 1.3 用拆分或合成等方法制得的已 知药物中的光学异构体及制剂,user:,化学药品注册分类,1. 未在国内外上市销售的药品： 1.4 由已上市销售的

3、多组份药物 制备为较少组份的药物 1.5 新的复方制剂 1.6 已在国内上市销售的制剂增加 国内外均未批准的新适应症 2. 改变给药途径且尚未在国内外 上市销售的制剂,化学药品注册分类,3. 已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品： 3.1 已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或 改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂； 3.2 已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该 制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；,化学药品注册分类,3. 已在国外上市销售但尚未在国内上市 销售的药品： 3.3 改变给药途径并已在国外上市销售的制剂 3.4 国内上市销售的制剂增加已在国外批准的 新适应症,化学药

4、品注册分类,4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或 者金属元素），但不改变其药理作用的原料 药及其制剂。5、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变 给药途径的制剂。6、已有国家药品标准的原料药或者制剂。,临床试验中常用心血管药物疗效的评价方法,新药的概念与分类 心血管药物临床试验设计原则 心血管药临床试验分期与目的 药物临床试验管理规范（GCP） 心血管药临床试验的评价方法,心血管药临床试验设计原则,对照试验（Contral Trial） 随机化(Randomization) 盲法试验（Blind Trial） 样本量估计 临床试验背景 制订病例入选标准、排除标准 有效性评价 安全性评价

5、服药依从性（compliance）评价 统计学处理,心血管药临床试验设计原则,对照试验（Contral Trial） 随机化(Randomization) 盲法试验（Blind Trial） 样本量估计 临床试验背景 制订病例入选标准、排除标准 有效性评价 安全性评价 服药依从性（compliance）评价 统计学处理,心血管药物临床试验设计原则,对照试验（Contral Trial） 目的 使试验药物的疗效具有可比性 对照试验是临床试验设计的基础 试验应遵循“齐同对比”的原则 常用对照方法 标准有效药物平行对照 安慰剂对照 自身交叉对照,心血管药临床试验设计原则,对照试验（Contral T

6、rial） 随机化(Randomization) 盲法试验（Blind Trial） 样本量估计 临床试验背景 制订病例入选标准、排除标准 有效性评价 安全性评价 服药依从性（compliance）评价 统计学处理,心血管药临床试验设计原则,随机化(Randomization) 目的：避免研究者的主观性，客观的反映总体的情况。将影响试验的因素均匀分配至各试验组中。 盲法试验（Blind Trial） 目的：排除研究者与受试者因主观性及心理因素对CT结果带来的影响。 方法：单盲法、双盲法,心血管药临床试验设计原则,对照试验（Contral Trial） 随机化(Randomization) 盲法

7、试验（Blind Trial） 样本量估计 临床试验背景 制订病例入选标准、排除标准 有效性评价 安全性评价 服药依从性（compliance）评价 统计学处理,心血管药临床试验设计原则,样本量估计 由临床试验者与生物统计学者共同确定 应符合SDA注册审评法规定的最小样本量要求 临床试验背景 检索、了解试验药物的背景资料 临床前药理、毒理学、近期相关临床试验文献,心血管药临床试验设计原则,对照试验（Contral Trial） 随机化(Randomization) 盲法试验（Blind Trial） 样本量估计 临床试验背景 制订病例入选标准、排除标准 有效性评价 安全性评价 服药依从性（co

8、mpliance）评价 统计学处理,心血管药临床试验设计原则,对照试验（Contral Trial） 随机化(Randomization) 盲法试验（Blind Trial） 样本量估计 临床试验背景 制订病例入选标准、排除标准 有效性评价 安全性评价 服药依从性（compliance）评价 统计学处理,心血管药临床试验设计原则,有效性评价 按照卫生部、国家药品监督管理局制订的 “心血管系统药物临床研究指导原则”评价,心血管药临床试验设计原则,对照试验（Contral Trial） 随机化(Randomization) 盲法试验（Blind Trial） 样本量估计 临床试验背景 制订病例入选

9、标准、排除标准 有效性评价 安全性评价 服药依从性（compliance）评价 统计学处理,心血管药临床试验设计原则,安全性评价 不良事件：系指在研究过程中（包括用 安慰剂期间）出现的无论与用药是否有 关的任何症状、体征及实验室检查异常,心血管药临床试验设计原则,不良事件程度判定 轻度：能感觉或察觉到，易于耐受 中度：对正常活动有影响 重度: 不能从事正常活动,心血管药临床试验设计原则,中止试验的标准 对研究药物过敏者 研究中出现肝、肾功能严重损害者 肾功能损害：血清肌酐2.0mg/ml 肝功能损害：血清谷草转氨酶、血清谷丙转氨酶正常值3倍 原有疾病或并发症明显加重 引起新的疾病 医生认为如继

10、续参加试验不利于受试者的情况； 受试者要求退出试验,心血管药临床试验设计原则,对照试验（Contral Trial） 随机化(Randomization) 盲法试验（Blind Trial） 样本量估计 临床试验背景 制订病例入选标准、排除标准 有效性评价 安全性评价 服药依从性（compliance）评价 统计学处理,心血管药临床试验设计原则,服药依从性评价 依从性: 受试者遵医嘱，按给药方案用药并坚 持完成整个疗程 依从性 = 发药量-实际用药量/发药量-预期用 药量100%) 依从性好:临床试验中，遵照医嘱服药，实际 服药量为预期给药量的80-120,心血管药临床试验设计原则,对照试验（

11、Contral Trial） 随机化(Randomization) 盲法试验（Blind Trial） 样本量估计 临床试验背景 制订病例入选标准、排除标准 有效性评价 安全性评价 服药依从性（compliance）评价 统计学处理,心血管药临床试验设计原则,统计学处理 临床试验者与生物统计学者共同参与，临床试验结束后，试验数据应在试验药物揭盲前输入计算机，数据固定后揭盲。根据在临床试验中获得的计数、计量资料决定采用统计学的具体方法,临床试验中常用心血管药物疗效的评价方法,新药的概念与分类 心血管药物临床试验设计原则 心血管药临床试验分期与目的 药物临床试验管理规范（GCP） 心血管药临床试验

12、的评价方法,期临床试验 期临床试验 期临床试验 期临床试验,心血管药临床试验分期与目的,心血管药临床试验分期与目的,期临床试验 目的： 研究人体对新药的耐受程度; 药代动力学研究; 提出新药安全有效的用药方案 入选例数：1030例,心血管药临床试验分期与目的,期临床试验 目的：确定受试药物的疗效及适应证 寻找最佳治疗方案 观察不良反应及其防治对策,心血管药临床试验分期与目的,期临床试验 期临床试验方案设计原则: （1）赫尔辛基宣言伦理原则 （2）GCP指导原则 （3）符合国家药品监督管理局药品注册要求 临床试验方案设计前应认真评估试验的获益与风险 试验设计中考虑受试者的权利、利益、安全与隐私

13、临床试验方案、病例报告表(CRF)与受试者知情同意 书获得伦理委员会的批准 治疗起始前需获得每例受试者自愿签署的知情同意书,心血管药临床试验分期与目的,期临床试验 参加试验的医生应时刻负有医疗职责 临床试验应制订具体的标准操作程序 应规定明确的适应证及其诊断标准 设对照组进行盲法随机对照试验 选择入选标准、病例排除标准与病例退出标准 剂量与给药方法,心血管药临床试验分期与目的,期临床试验 观察指标 疗效评价 不良反应评价 病人依从性 病例报告表 数据处理与统计分析 总结报告,心血管药临床试验分期与目的,期临床试验 心血管药物的期临床试验有其特殊性： 近期疗效评价： 血压、心率、心律失常、心功能

14、、 血脂等指标的影响 远期疗效评价： 临床终点评价，包括严重并发症发 生率、死亡率的评估 期临床试验病例数：试验组300例 可设盲也可以不设盲进行随机对照开放试验,期临床试验,随机临床试验（RCT）评价 近期疗效评价 临床终点评价,心血管药临床试验分期,IV期临床试验 特殊人群的临床试验 IV期临床试验为上市后开放试验 不要求设对照组 不排除根据需要对某些适应症或某些试验对象进行小样本随机对照试验 病例数按SFDA规定要求 2000例。,IV期临床试验与大样本随机临床试验的区别,IV期临床试验 大样本随机临床试验 发起者 药厂厂长（经理） 医疗科研人员 药品 未上市新药 多为已上市药品 样本数

15、 数百例上千例 数千例数万例 疗程 数周数月 数月数年 主要指标 临床症状、体征 死亡、重要临床事件 、生理参数 法规要求 是法定的过程 不是法定过程 审批部门 国家药品管理局 有关科研部门 经费来源 生产厂家 国内外医学基金等,国际大规模多中心临床试验,多个医疗中心参加的大样本（1千-数万例） 两种形式：IV期临床试验或大样本随机临床试验 以死亡率、发病率为终点 简单（设计简明、指标少而精）、大规模、随机 以死亡终点（冠心病死亡）代替中间终点（例如左室肥厚）,心血管药 随机临床试验（RCT）评价,治疗方面： 某种疗法的有效性和安全性是最可靠的依据(金标准) 。但在没有这些金标准的情况下,其它

16、非随机对照试验的临床研究及其系统评价也可作为参考依据,但可靠性降低。,心血管药随机临床试验（RCT）评价,循证医学定义 慎重、准确和明智的应用获得的最好研究证据，同时结合临床医师个人的专业技能和长期临床经验，考虑患者的价值观和意愿，完美结合三者，制订出具体的治疗方案。,心血管药 随机临床试验（RCT）评价,循证医学临床证据水平分级 （主要指临床研究的证据，按质量、可靠程度分为五级，可靠性依次降低） A级:RCT的系统评价和(或)荟萃分析 B级:单个的样本量足够的RCT结果 C级:设有对照组但未用随机方法分组 D级:无对照的病例观察 E级:专家意见,临床试验中常用心血管药物疗效的评价方法,新药的

17、概念与分类 心血管药物临床试验设计原则 心血管药临床试验分期与目的 药物临床试验管理规范（GCP） 心血管药临床试验的评价方法,药物临床试验管理规范,目 的 确保新药临床试验研究结果数据准确,结果 可信,对新药安全性、有效性作出科学评价 确保受试者（包括病人）的权益不受损害,药物临床试验管理规范,GCP的主要内容 新药临床试验的审批与试验前要求 执行赫尔辛基宣言；需经伦理委员会批准；需获得受试者知情同意书 对研究者的资格要求与职责规定 对试验场所、设备条件的要求 药品质量、供应、包装、标记、储藏、使用管理要求 对申办者及监查员（monitor）的职责规定 对药物管理当局的作用的有关规定 对试验

18、设计与试验方案（protocol）的要求 对临床试验质量和安全性监控要求 对试验记录、数据处理、统计分析与总结报告的标准化要求等,心血管药物临床试验评价方法,新药的概念与分类 心血管药物临床试验设计原则 心血管药临床试验分期与目的 药物临床试验管理规范（GCP） 心血管药临床试验的评价方法,临床试验中常用心血管药物疗效的评价方法,抗高血压药物疗效的评价 抗心力衰竭药物疗效的评价 调血脂药物疗效的评价 抗心律失常药物疗效的评价 抗心肌缺血药疗效的评价,临床试验中常用心血管药物疗效的评价方法,抗高血压药物疗效的评价 抗心力衰竭药物疗效的评价 调血脂药物的疗效评价 抗心律失常药物的疗效评价 抗心肌缺

19、血药的疗效评价,抗高血压药物疗效的评价,高血压的临床分类 抗高血压药物的分类 抗高血压药物的疗效评价 抗高血压药物的临床试验评价,高血压水平的定义和分类,分类 收缩压（mmHg） 舒张压（mmHg） 理想血压 120 80 正常血压 120129 8084 正常高值 130139 8589 1级高血压（轻度） 140159 9099 2级高血压（中度） 160179 100109 3级高血压（重度） 180 110 单纯收缩性高血压 140 90,不同测量方法的高血压定义,测量方法 收缩压（mmHg） 舒张压（mmHg） 诊室血压 140 90 24h连续血压监测 125 80 家中自测血压

20、135 85,抗高血压药物的分类2009 ESH-ESC 高血压防治指南,利尿剂, 阻断剂, 阻断剂,ACEI,钙拮抗剂,ARBs,Journal of Hypertension 2007, 25:11051187,长效、平稳降压 理想谷峰比值（T/P）、高平滑指数（SI） 有效的靶器官保护作用 具有良好的耐受性、副作用小,理想的抗高血压药物,1. Parat et al, J Hypertension 1998. 2. Neutel JM. Blood Pressure Monitoring 2001; 6: 9-16.,T/P=谷效应值 / 峰效应值0.68,降压长效性指标谷峰比值（T/P

21、 ratio）,谷峰比值所关注的是降压药物在剂量末对血压对控制是否还能保持较好的水平，T/P ratio主要反映的是降压药物的长效性问题,Parat et al, J Hypertension 1998.,降压平稳性指标平滑指数 (SI),给药后时间, BP (mmHg),平滑指数 : 服药后血压每小时变化值的均值与标准差的比值,SI反映整个24h时间内血压下降的平稳程度，平滑指数越高提示血压控制越平稳，对靶器官的保护作用就更好,近期的研究证明平滑指数与靶器官损害之间的相关性，优于谷峰比值,抗高血压药物疗效的评价,近期疗效评价 血压下降值：为经抗高血压药物治疗前后的血压差值； 目的血压达标率：

22、指坐位血压降至140/90 mmHg以下； 24小时动态血压：降压谷/峰比值须大于50% ； 靶器官（心、脑、肾及大血管）功能损害程度及并发症 远期疗效（临床终点）评价 心肌梗死、心力衰竭、脑卒中、肾功能不全、心血管事件 及心血管并发症的发病率与死亡率,抗高血压药物疗效的评价,近期抗高血压药疗效评价指标 达目的血压率（ 140 /90mmHg） 谷峰比值（T/P ratio） 平滑指数 (SI) 降压总有效率 降压总有效率评价 显效：舒张压下降10 mmHg并降至正常 或下降20mmHg以上 有效：舒张压下降未达10 mmHg，但 降到正常或下降10 -19 mmHg 无效：未达到有效标准,抗

23、高血压药物疗效的评价,远期（临床终点）疗效评价指标 心肌梗死、心力衰竭、脑卒中、肾功能 不全、心血管事件及心血管并发症的发病率与死亡率,试验药分类 试验缩写 药 名 随访时间 例 数 结 论 CCB HOT 非洛地平 3.8年 18790 确定带来最大益处的最佳血压； DBP83mmHg显著降压CAD病人获益 INSIGHT 拜新同 3年 6321 单药血压控制率为73.3%; 心、脑、血管事件减少50% ALLHAT 氨氯地平 6年 40000 CCB与利尿剂疗效相似 ACEI CAPPP 卡托普利 6.1年 10985 心脑血管事件显著减少 MI及死亡率显著低于对照组 阻滞剂 ASCOT

24、阿替洛尔 5年 18790 氨氯地平+ATO优于 阿替洛尔+利尿剂 ARB VALUE 缬沙坦 7年 15000 ARB具有良好的降压及心脑血 管保护作用，全面干预心血管 事件链。,抗高血压药 随机临床试验（RCT）简介,临床试验中常用心血管药物疗效的评价方法,抗高血压药物的疗效评价 抗心力衰竭药物的疗效评价 调血脂药物的疗效评价 抗心律失常药物的疗效评价 抗心肌缺血药的疗效评价,抗心力衰竭药物疗效的评价,近期疗效评价 （ 1个月） 心功能(NYHA分级) LVEF(%) (心血池扫描、2DE ) 运动耐量测定（6分钟步行法） 血液动力学监测：心指数（CI）、PWP 左心室舒张功能测定（E/A

25、 ratio） 临床终点评价（ 612个月） 心血管事件、猝死的发生率 心血管并发症的发生率与死亡率,抗心力衰竭药物疗效的评价,近期疗效评价 显效：心功能改善2级和/或LVEF增加20%； 或心指数较治疗前增加1.0L/min/m2 有效：心功能改善1级和/或LVEF增加10%； 或心指数较治疗前增加0.5L/min/m2 无效：未达到有效标准者,抗心力衰竭药物疗效的评价,随机临床试验结果（临床终点评价） 住院率 心血管事件、猝死发生率 心血管并发症的发生率与死亡率 合并终点（死亡率 + 住院率）,试验药分类 试验缩写 药 名 随 访 例 数 结 论 阻滞剂 MDC 美托洛尔 1-1.5年 3

26、83 死亡率下降35% MERITHF 美托洛尔 1.5年 3991 心血管病死亡率降低38 CIBIS 比索洛尔 1.5年 1010 总病死率降低34 US-Carvedilel 卡维地洛 0.5年 1094 降低死亡危险性65 SAVE 卡托普利 3.5年 2231 死亡危险性21% CONSENSUS 依那普利 1.5年 253 总死亡率40% ACEI SOLED 依那普利 3年 4228 死亡危险性29% AIRE 雷米普利 1.5年 2006 死亡相对危险27% HOPE 雷米普利 4.5年 9541 降低卒中、MI和CVD死亡率达22% ELITE II 氯沙坦 4.8年 919

27、3 使心血管死亡、中风、心肌梗死 ARB 的综合终点危险性下降13% Val-HeFT 缬沙坦 1.5-3.5年 5000 显著降低联合病死率/病残率达 13.3%明显减少心衰住院率27.5% CCB PRAISE 氨氯地平 1.2年 1153 总死亡率PLA.38%:AMIL.33%,抗心力衰竭药随机临床试验（RCT）简介,临床试验中常用心血管药物疗效的评价方法,抗高血压药物疗效的评价 抗心力衰竭药物疗效的评价 调血脂药物疗效的评价 抗心律失常药物疗效的评价 抗心肌缺血药疗效的评价,调血脂药的临床疗效评价,高血脂症的临床分类 调血脂药的分类 调血脂药的临床药效评价 具有里程碑意义的他汀类药物

28、临床试验,调血脂药的临床疗效评价,高血脂症的临床分类 高胆固醇血症 高甘油三脂血症 混合型高血脂症,调血脂药的临床疗效评价,调血脂药分类 HMG-CoA 还原酶抑制剂（他汀类） 阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀 苯氧芳酸类（贝特类） 氯贝丁酯、非诺贝特、苯扎贝特、吉非贝齐 烟酸及其衍生物 烟酸、甲氧吡嗪 胆酸螯合剂 小肠胆固醇吸收抑制剂 依泽麦布 其他降脂药 普罗布考、泛硫乙胺,调血脂药的临床疗效评价,近期疗效评价标准 远期疗效评价,调血脂药的临床疗效评价,近期疗效：治疗8-12W 血脂变化 远期疗效：定量冠脉造影、临床终点评价,调血脂药的临床疗效评价,近期调血脂药物疗效的评

29、价标准 显效：血清总胆固醇(TC)下降 20 血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)下降 20 甘油三酯(TG)下降 40 高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)上升 10mg/dl （达以上任一项者） 有效：TC下降10- 20; LDL-C 下降10- 20; TG下降20- 40; HDL-C 升高4 mg/dl - 10 mg/dl; （达以上任一项者） 无效：未达到有效标准者 恶化：TC上升10；TG上升10； HDL-C下降4mg/dl； （达以上任一项者）,调血脂药的临床疗效评价,定量冠脉造影评价 治疗前后同支病变处的定量冠状动脉造影改变 进展（Progression）：冠状动脉病变增加

30、12% 逆转（Regression）：冠状动脉病变减少 12%,具有里程碑意义的他汀类药物临床试验,远期疗效（临床终点）评价,血 脂 异 常 患 者的心血管疾病 防 治 策 略与 指 南,National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (ATP III) Guidelines 美国医学杂志（JAMA),美国国家胆固醇教育计划(NCEP)：ATP III 内容,LDL-C：首要治疗目标 LDL-C目标值：100 mg/dL（2.60 mmol/L) -与ATP II内容基本相同 美国医学杂志（JAMA),冠心病+胆

31、固醇高,冠心病+胆固醇不高,无冠心病+胆固醇高,无冠心病+胆固醇不高,胆固醇3.5mmol/l HTN or DM,4S,CARE,WOSCOP,AFCAPS/TexCAPS,4S,Lipid,HPS n=20536 ASCOT n=20536,远期疗效（临床终点）评价,具有里程碑意义的临床试验,冠心病防治史上五个 具有里程碑意义的临床试验特点 （ 4S、CARE、LIPID、WOSCOPE、TexCAPS ）,使用他汀类调血脂药物 冠心病死亡率和致残率显著降低 治疗后血浆TC和LDL-C明显降低 随访时间长（5 - 8年） 未见自杀、暴力、恶性肿瘤等非冠心病上升,临床试验中常用心血管药物疗效

32、的评价方法,抗高血压药物疗效的评价 抗心力衰竭药物疗效的评价 调血脂药物疗效的评价 抗心律失常药物疗效的评价 抗心肌缺血药疗效的评价,抗心律失常药物疗效的评价,近期疗效评价 显效：心律失常消失或减少90以上 有效：心律失常减少50以上 无效：未达到有效水平 临床终点评价 抗心律失常药物不但要评价其上述的近期疗效，还应对其远期效果进行评估:预期减少猝死的发生率、长期治疗后对心血管事件及心血管病死亡率及严重并发症的影响,试验药分类 试验缩写 药 名 随访时间 例 数 结 论 I类抗心律 CAST 英卡胺 10个月 1727 增加总死亡率2.6倍，提前 失常药物 氟卡胺 终止试验；(MI后6天-2年

33、) GESICA 胺碘酮 13个月 516 CHF小剂量ami总死亡率19% 类抗心律 CAMIAT 胺碘酮 2年 1202 总死亡率38%心脏猝死明显减少 失常药物 （AMI后6-45天） AVID 胺碘酮 3年 816 评价抗心律失常胺碘酮与ICD ICD 对死亡率；1年死亡率38%； 2-3年死亡率25% 抗心律 AFFIRM 胺碘酮 2年 4060 控制心律组的总死亡人数 失常药物 索他洛尔 率高于控制心室率组 阻滞剂 但二组无明显差异 地高辛 华法令,抗心律失常药物 随机临床试验（RCT）简介,治疗策略心律控制 VS 室率控制,AFFIRM.NEJM.2002:1825E,非心血管死亡率,各种原因的死亡率比较,临床试验中常用心血管药物疗效的评价方法,抗高血压药物疗效的评价 抗心力衰竭药物疗效的评价 调血脂药物疗效的评价 抗心律失常药物疗效的评价 抗心肌缺血药疗效的评价,心血管药物临