临床药代动力学与给药方案.ppt

1、第三章临床药代动力学与给药方案,温州医学院药理教研室 周红宇,第一节临床药代动力学基本概念,是研究药物及其代谢物在人体内吸收、分布、代谢和 排泄过程的一门科学 药物的体内过程是随时间变化的动态过程 。 与数学紧密结合的新兴学科 是用数学的方法定量描述药物体内动态规律的学科。,（clinical pharmacokinetics）,血液循环 结合型 游离型,用药部位,吸收,肝脏等,肾脏等,组织,分布,代谢,排泄,一、速率过程与速率常数 (rate proce) （rate constant),转运与转化,1. 一级动力学过程（first order kinetics) 2. 零级动力学过程（ze

2、ro order kinetics） 3.非线性动力学过程（nonlinear kinetics process) Michaelis-Menten公式,dc/dtC?,1. 一级动力学过程（first order kinetics),药物的吸收、分布和消除是以被动扩散（简单扩散）的方式跨膜转运的，转运速率与生物膜两侧的浓度差成正比,生物膜两侧的浓度差越大，转运速率越快 . 微分方程：dC/dt-KC 1 ：一级速率常数，单位：h-1 一级消除微分式: dC/dt -eC 将上式积分 ： Ct=C0 e-ke t 取自然对数 ： InCt=InC0-ket 换成常用对数 ： LogCt=log

3、C0-ke t/2.303,式中e表示消除速率常数,dc/dt,c,lnCt,t,-,ke,一级动力学特点： （1）消除速率与血药浓度成正比， ke为消除速率常数。 （2）浓度与时间呈指数关系，浓度的对数与时间呈直线关系。,药-时曲线,对数药-时曲线,C,T,logC,T,当Ct=1/2C0时，t为药物半衰期（t ） t =Log(C0/Ct)2.303/Ke =Log2 2.303/Ke =0.693/Ke,（3）恒比消除： lnC1=lnC0-ket1; lnC2=lnC0-ket2 lnC1 lnC2= ke(t2 t1) lnC1/C2= ke(t2 t1) （4）半衰期恒定，不随初浓

4、度而改变。,消除速率常数与半衰期 t =0.693/Ke 单位： h-1 意义：药物体内瞬时转运的分数。 不表示单位时间内转运的实际药量； 也不表示单位时间转运体内药物的分数 例：Ke=0.5 h-1 (T1/2=0.693/k=1.39 h) 表示：1 h转运体内药量50% 吗？ 1.39 h转运体内药量50% 吗？ 1h后体内尚存药量多少（%）？ (按Ct=C0 e-k t计算1h后体内尚存60.7%),一级速率常数（Ke）,2. 零级动力学过程（zero order kinetics）,药物的吸收、分布和消除都是以主动转运或易化扩散的方式跨膜转运的，达到饱和时药物的转运速率与生物膜两侧的

5、浓度差无关； 其微分式为：-dC/dt=KC0 积分得： Ct=C0-Kt ,零级动力学特点,单位时间内消除的药量是常数（与浓度的零次方成正比，即消除速率与药量或浓度无关） 2.血药浓度与时间呈直线关系。 3. 恒量消除 4.半衰期不恒定，可随给药剂量或浓度而变化 t1/2=0.5C0/,零级动力学药-时曲线,药-时曲线,药-时半对数曲线,C,T,logC,T,3.非线性动力学过程 药物的降解受酶活力限制；转运的载体接近饱和。 由零级过渡到一级过程。 包括了零级和一级的混合形式。,Michaelis-Menten动力学药时曲线,曲线的零级动力学部分,曲线的一级动力学部分,一级动力学,logC,

6、T,低浓度,高浓度,非线性部分,当 C Km时， Km 可忽略不计， ds/dt=Vmax ds/dt=K 例：酒,当 KmC时， C 可忽略不计，,dC VmC = dt Km,ds/dt=KC,dC VmC = dt KmC,Michaelis-Menten公式：,二、血药浓度-时间曲线下面积(AUC),以血浆药物浓度(简称血药浓度)为纵坐标,时间为横坐标, 绘出的曲线称为血药浓度-时间曲线(药-时曲线)。 坐标轴和药-时曲线之间所围成的面积称为血药浓度-时间曲线下面积（ area under the curve) 代表被吸收入血的总药量 是药物生物利用度的主要决定因素,积分法,AUC=A

7、/+B/ ,0,0,=-C0e-Ket/Ke =0-(-C0/Ke)= C0/Ke,0,梯形法 1.将AUC划分成若干个小梯形 2.计算和相加每一个梯形面积 3.再加上 Cn/Ke ,Cn最末一次检测的血浆药物浓度 Ke 消除速率常数。 计算公式：AUC=n（Ci-1Ci）（tit i-1）/2Cn/e,C,T,T1 t2 t3 t4 t5 t6 tn,c1,c2,c3,c4,c5,c6,cn,三、房室模型(compartment model),模拟分析药物在体内转运的动态规律的较常用模型。 将身体视为一个系统，系统内部按动力学特点分为若干室(compartment) 。 这些组成模型的基本单

8、位是从实际数据中归纳出来的，代表着从动力学上把机体区分为几个药物“储存库”。 只要体内某些部位接受药物及消除药物的速率常数相似，不管其解剖位置与生理功能如何，都可归纳为一个单位，即一个室 。,室的划分,* 按动力学特点分为若干室。 * 只要体内某些部位接受药物及消除药物的速率常数相似，而不管这些部位的解剖位置与生理功能如何，都可归纳为一个单位，即一个室。 * 与器官、组织的血流量，膜的通透性，药物与组织的亲和力等因素密切相关。,封闭系统与开放系统,封闭系统： 药物进入机体后，仅在各个室间运转，不再从机体排出和代谢转化者，称为“封闭系统”。 开放系统： 药物以不同速度，不同途径不可逆的从机体排泄

9、或转化着，称为开放系统。,一室模型,最简单的药物代谢动力学模型 假设静脉给药后药物立即均匀地分布在可到达的体液与组织中 机体组织内药量与血浆内药物分子瞬时取得平衡 实际上这种情况比较少,D,Ka,D,D,D,D,kel,一房室模型示意图,一房室模型药时曲线（静脉给药）,C,T,logC,T,一房室模型的药时曲线（血管外给药）,logC,T,二室模型,静注时药时半对数曲线由二段不同的直线构成的。 包括中央室和周边室 中央室 : 药物首先进入的区域，如血液、组织液和血流丰富的组织。 周边室 : 指一般血液供应较少，药物不易进入的组织 。,二室模型,中央室,周边室,D,D1,D,Ka,Kel或k10

10、,k12,k21,D2,返回,二房室模型药时曲线,静脉给药,血管外给药,logC,T,logC,T,Ct=A e-t+Be-t,V1,V2,V3,Ka,K12,K21,K13,K31,K10,三室模型,V1,V2,V3,K21,K12,K13,K31,K10,Ka,四、表观分布容积(apparent volume of distribution,Vd),某一时刻体内药物总量与此刻血浆药物浓度的比值 。 Vd=Dt/Ct (单位: L/kg),70kg： 血浆3L 细胞间液9L 细胞内液28L 血液以外的水分37L,Vd的生理意义及应用,估算血容量及体液量： 例如 ：依文氏蓝算得总的血容量。 安

11、替比林其分布容积应是体重的60/100。 反映药物分布的广泛性与组织结合的程度 酸性药物,如青霉素、 磺胺等,或因脂溶性小,或因与血浆蛋白结合力高,不易进入组织,其Vd值常较小, 约为0.150.3L/kg; 碱性药物如苯丙胺、山茛菪碱等易被组织所摄取,血中浓度较低,Vd值常超过体液总量(0.6L/kg) 。 地高辛的Vd达600L(10L/kg)，在“深部”组织大量储存。 药物具有大的分布容积,排出就慢,其毒性比Vd小的药物大。 根据药物分布容积调整剂量 同一剂量分布容积不同而有不同的血药浓度,分布容积与体表面积成正比,固用体表面积计算剂量最为合理,对小儿用药和某些药物(如抗癌药物)尤为必要

12、。,五、半衰期 (half-life time, t1/2,t0.5,t50%),生物半衰期(biologic half-life) :药物效应下降一半所需的时间 血浆半衰期(plasma half-life) : 药物的血浆浓度下降一半所需的时间 药代动力学的计算,一般是指血浆半衰期 消除半衰期 : 消除相血浆药物浓度降低一半的时间, 可以表示药物在体内消除(包括尿排出、代谢或其他途径的消除) 一级动力学消除，t 为常数 。 t 1/2=0.693/k ； t 1/2=0.693/,意义 药物分类的依据。反映药物消除快慢和间接反映肝肾功 根据 t 1/2确定给药间隔。 预测药物基本消除的时间

13、。停药后经过45个t 1/2后，血药浓度约下降95。 预测连续给药达到稳态血药水平或称坪值的时间，即需经过该药的45个t 1/2才能达到。,六、总清除率(clearance,CL),单位时间内药物被从中清除的体液的容积 定义式：CL=RE/Cp（RE：单位时间清除的药量。Cp：瞬时浓度。） 一室模型 : CL=RE/Cp =Ke*A/ Cp =Ke*Vd AUC=C0/Ke=A/(Vd*Ke) AUC=A/CL 即 CL= A/AUC 二室模型 : CL=K10V1,1,2,K 10,V1,时间(min),清除率(min-1),单位时间内被清除药量(mg),01,10ml,10,C=1mg/m

14、l,100ml 90mg,12,10ml,9,C=0.9mg/ml,23,10ml,8.1,100ml 72.9mg,C=0.81mg/ml,34,10ml,7.29,C=0.729mg/ml,100ml 100mg,100ml 81mg,清除率和被清除药量图解,总清除率是药物在体内各途径消除的清除率的总和。 CL总=CL肾+CL肾外 式中U为尿内药物浓度(mg/ml)，V为每分钟尿量(ml/min)，C为血浆中药浓度(mg/ml)。,等量（D）等间隔（ ）给药，给药间隔为一个半衰期。,血浆浓度,时间,T1/2,1,2,3,4,5,6,1,2,D,D,D,D,D,D,注：D=1,1,0.5,1

15、.5,0.75,1.75,0.875,1.875,0.938,1.938,0.969,1.969,0.985,七、 稳态血浆浓度(steady state plasma concentration Css),恒比消除的药物在连续恒速给药或分次恒量给药时，血药浓度先是呈锯齿状上升，经一定的时间后达到平衡（消除量与给药量相等)，血药浓度在一个恒定的范围内波动，即达到血药稳态浓度（坪浓度）。,C s s max C s s min C s s,等量等间隔给药A， 第1次 *e-ke 第2次 (1+e-ke) (1+e-ke) *e-ke 第3次 (1+e-ke+e-2ke) (1+e-ke+e-2k

16、e) *e-ke 第n次 max= (1+e-ke+e-2ke+ +e-(n-1)ke) min =(1+e-ke+e-2ke+ +e-(n-1)ke) *e-ke,第n次 max= (1+e-ke+e-2ke+ +e-(n-1)ke) min =(1+e-ke+e-2ke+ +e-(n-1)ke) *e-ke 令r= 1+e-ke+e-2ke+ +e-(n-1)ke 则 max= *r ；min = *r *e-ke max -min = *r（1-e-ke ） 另 - 则有：max -min =（1-e-nke ) *r（1-e-ke ） =（1-e-nke ) 1-e-nke r= 1-

17、e-ke,max= *（1-e-nke）/（ 1-e-ke） min = *e-ke *（1-e-nke）/（ 1-e-ke） n足够大时， e-nke 0 则ssmax= *1 /（ 1-e-ke） ssmin = *e-ke*1 /（ 1-e-ke）,ssmax= *1/（ 1-e-ke） ssmin = *e-ke*1 /（ 1-e-ke）,CL=RE/Css RE：单位时间消除的药量 RA：单位时间给药量,等量多次用药的药时曲线特点： 坪浓度高低与单位时间给药量成正比 坪浓度高限与低限之间的波动幅度取决于A和。每日用药量相同时，与每次用药量成正比；与给药次数成反比。 ssmax= *1

18、/（ 1-e-ke） ssmin = *e-ke *1/（ 1-e-ke）,趋坪时间需要45个半衰期，达稳态后给药量等于消除量 n足够大时， e-nke 0 达坪时间T= n*=x*t1/2 e-nke = e-ke x*t 1/2 =(1/2)x (1/2)5 =0.031 0, 和D对 Css的影响,增大， D 不变 ， Css下降 ，波动不变. 减小， D 不变 ， Css上升 ，波动不变. 不变， D增大 ， Css上升 ，波动增大. 不变， D减小 ， Css下降 ，波动减小. 总D不变, 增大 , 波动增大. 总D不变, 减小 , 波动减小.,八、积累系数（R）,药物达稳态的平均血

19、药浓度（C ）与一次给药后的平均血药浓度（C1）之比值称为积累系数 R=C/C1=1/(1-e-k) Cssmax= C*1/（ 1-e-ke） 与C的比值 Cssmin =A *e-ke*1 /（ 1-e-ke）与C* e-ke的比值。,九、负荷剂量(loading dose),凡使首次给药达到稳态水平的剂量称为负荷量 1、等量等间隔给药（静脉推注或血管外途径给药 ：D， 。） Cssmax= C *1/（ 1-e-ke） Cssmin =C*e-ke *1/（ 1-e-ke） D L= Cssmax*Vd= Vd* C *1/（ 1-e-ke） =D* 1/（ 1-e-ke）,按半衰期给药

20、：,2、静脉滴注 (滴速RA=D/）,DL=C s s*V d =,十、生物利用度(biovailability),指药物吸收进入血液循环的速度和程度 。 是生物药剂学(biopharmaceutics)的一项重要参数；是评价药物制剂质量的重要指标；是选择给药途径重要依据之一 。 程度： 绝对生物利用度(F) =口服AUC/静注AUC 相对生物利用度= 受试品的AUC/ 参比品的AUC 速度：Cmax,Tmax. 生物利用度还应包括药物吸收速率,对一次给药见效的药物, 吸收速率更为重要 。,吸收量相同的三种制剂的药-时曲线,最小中毒浓度,最小有效浓度,A,B,C,时间,血浆浓度,一级动力学一室

21、模型血管外途径给药： Ka吸收速率常数，反映药物从给药部位吸收进入体循环快慢的指标。,假设吸收为一级过程：,X:体内药量；K：消除速率常数；Ka：吸收速率常数；X a：吸收部位残留的药量,t=0,Xa=X0=FD,X=0,Cm,Tm,C=0时，t=Tm,=,或,第二节临床给药方案设计与调整,一、给药方案设计,（一）单剂量给药方案 镇痛药，催眠药，肌松药，诊断用药等通常一次性给药，剂量如何计算？ 根据参数和有效血浓求剂量，公式如下： 静注,例1：某镇痛药t 1/2=2h，Vd=100L，血浓低于0.1mg/L时痛觉恢复，为保持手术后6h不痛，求给药剂量D？,0.1mg/L,6h,C0=?,解1：

22、将t1/2=3h, Vd=100L, C0.1mg/l代入 D= 0.11002 6/3 = 40 mg,解2：由公式C=C0e-Kt，两边取对数 先求 C0 再求 D D= C0 Vd 将 k = 0.693/3 = 0.231 h-1, t = 6 h, C = 0.1 mg/l = 100g/l代入 log C0 = log 100 +0.231*6/2.303 = 2.60 C0 = 398.11g/l 代入 所以 D = C0 Vd = 398.11100 = 39.840 mg,口服,例2：某口服药F=90%，Ka=1.0h-1 , Vd=1.1L/kg， t 1/2=50h。患者

23、体重50kg, 期望给药8h后血浓度仍维持0.6g/ml，求给药剂量D？ 解：将k=0.693/50=0.01386 h-1 , F=0.9，Ka=1.0h-1 , Vd=1.150=55L , C= 0.6g/ml ，t =8h 代入公式 CVd(ka-k) 0.655（1-0.01386） 32.543 得 D= = = = 40.41mg Fka(e-kt-e-kat) 1 0.9 (e-0.01386 8 -e -18 ) 1 0.9 0.8947 应给药40mg。,(二)多次给药方案,多数药物需要反复给药，如何确定 D、 ？ 1 .根据Css(max)、Css(min) 维持剂量：D

24、=Css(max)-Css(min)Vd lnC ss(max)- ln C ss(min) 给药间隔： = K,Cs s maxMTC最大治疗剂量,Cs s minMIC最小治疗剂量,Cs s min=C s s max*e-k ,负荷剂量： D L= Cssmax*Vd= Vd* C *1/（ 1-e-ke）=D* 1/（ 1-e-ke） =DR,按半衰期给药：,例3：某药静脉注射，已知t =8h，V d=140L。 若要求 C s s (max) 5.0g , C s s(min)2.5 g ,求最适D, 和DL? 若要求 C s s(max) 5.5g ,每8h给药一次， 求D? 若注

25、射剂量为400mg, 欲使C s s(min)1.55g /ml ,求?,解： 将 C s s(max) =5.0g ,Css(min)=2.5 g/ml , Vd=140L， k=0.693/8=0.08663分别代入公式，得 D=C s s(max)-C s s(min)V d=（5.02.5)140=350mg 由于 = t 1/2 故DL = 2D=700mg 将C s s(max) =5.5g/ml , Vd=140L，k=0.08663, =8h 代入公式 D max = C s s(max)V d(1-e-K ) 得 =5.5/ml 140 (1-e-0.08663 )=385m

26、g 若要求 C s s(max) 5.5g ,每8h给药一次，剂量应为385mg,解： 将 Css(min)=1.55 g /ml , Vd=140L，k=0.08663,D=400mg代入公式 D = Css(min)Vd(e K -1) 得 400= 1.55 140 (e-0.08663 -1) =12h 欲使,Css(min) 1.55g/ml ,每12h给药400mg为宜,2. 根据（平均Css)设计给药方案 当多次给药至稳态时： F D/ = ClsCss （F为吸收分数 ,Cls为总清除率）,例4：患者体重50kg,口服地高辛治疗欲维持血浓平均Css =1.44 g/l，已知 t

27、 1/2=40h，Vd=6L/kg , F=0.80 ,若每天给药一次，求给药剂量D？ 解：将Css =1.44 g/l， Vd=6 50=300L ，k=0.693/40 ，=24h代入公式得： D= 1.443000.693/4024）/0.8=224.5 g 0.25mg 临床每日维持量0.25mg,例5：普鲁卡因酰胺胶囊F=0.85, t =3.5h, Vd=2.0L/kg。 若患者每4h口服一次， 剂量为7.45 mg/kg, 求 平均Css？ 若要保持求平均Css为6 g/ml，每4h给药一次，求D? 若口服剂量为500mg,体重为70kg的患者，要维持平均Css为4g /ml ,

28、求?,解：,3、静脉滴注给药方案：确定（1）滴注剂量D ； (2)滴注速率K0 （D/）；（3）负荷剂量DL 静脉恒速滴注一房室 模型血药浓度方程：,当 t 时，稳态血药浓度,滴注速率 k0 = Cs s k V d,滴注剂量 D = k0 t,负荷剂量 DL = CssVd = k0 / k,4、 按t1/2确定给药方案 （1）据t1/2确定 适用大多数药，其优点：安全，因为不会造成体内很大累积 T 1/230min 24h 8h T 1/2 24h （2）负荷剂量加倍 条件： = t1/2 优点：迅速控制病情，达到有效血浓 例：抗生素控制感染；苯妥英钠控制心率失常,二、 给药方案的调整,C

29、lT(总清除率）=ClH (肝清除率）+ ClR (肾清除率） Cl=K(消除速率常数）Vd 根据公式：平均Css= FD（Vdk ） 如k减少，则平均Css增高，应减少D或加大，使平均Css不变 FD FD k 调整D： = 得 D= D Vdk Vdk k （） FD FD k 调整 ： = 得 = Vdk Vdk k （）,（一）肝功能障碍病人药动学变化与给药方案调整,肝清除率ClH=Q(血流量）E(肝提取率） 血流限定性药物(肝提取率0.7）,其ClH主要取决于肝血流。有：利多卡因、吗啡、哌替啶、普萘洛尔 、硝酸甘油等。首过效应明显，剂型改变意义不大；能够消除所有到达肝脏的药物，消除速

30、率取决于全血浓度，蛋白结合率影响不大；肝药酶活性较强，轻微改变对清除率影响不大。 能力限定性药物(肝提取率0.3）,其ClH主要取决于肝内在清除率。有：氨苄西林、氯霉素、地西泮、泼尼松等。首过效应小；消除速率取决于游离浓度，蛋白结合率影响清除率；肝药酶活性低，决定清除率。 肝病时肝提取率下降，药物作用增强。首过效应明显的F增大（F=1-E)。如E从0.8降到0.4时F为3倍。 临床肝功能试验不能反应肝提取率，要根据用药的利弊 、用药经验和血药浓度监测来调整。,（二）肾功能障碍病人药动学变化与给药方案调整,1、Wanger法 2、重复一点法 Wanger法 K =Knr + Kr K ：药物一级

31、消除速率常数 Knr：非肾消除速率常数 Kr：肾消除速率常数 肾功能改变后， Knr保持不变： K =Knr + a Clcr,Knr、 a 及正常K值可查表得到。,经验公式 男性 Clcr = antilog(2.0080 1.19 logCcr) 女性 Clcr = antilog（1.8883 1.20 logCcr),Clcr可由血清肌酐浓度（Ccr）换算而得,Ccr,Ccr,（小儿）,（ A：年龄；W：体重；H：身高）,例7：40岁男性肾功能损害患者，体重60kg, 用庆大霉素治疗感染，已知Ccr = 1.8 mg %, knr = 0.02h-1 , = 0.0028, k = 0

32、.3h -1 , D = 80 mg, = 8h, 求 D? 解：将已知各数值分别代入公式，得 (140Y)W (140 40)60 Clcr = = = 46.3ml/min 72Ccr 721.8 k= knrClcr= 0.020.002846.3 = 0.15h1 k 0.15 D = D = 80 =40mg k 0.30 该肾功能损害患者，庆大霉素调整后剂量应为40mg。,第三节治疗药物监测,（therapeutic drug monitoring , TDM）,治疗药物监测是以药代动力学原理为指导，分析测定药物在血液或其它体液中的浓度，用以评价疗效或确立给药方案，使给药方案个体化

33、。,概念,传统的治疗方法 : 平均剂量给药不能使全体用药者获得满意的疗效。 原因：机体因素（如生理功能，疾病状况不同）药物因素（如药物剂型、给药途径及生物利用度的差异）。 有些药物医生可以根据：临床表现-症状、体征的改善（如降压药、解热镇痛药），生化指标血糖、血脂的变化（如降糖药、降脂药）来判断药物效应，据此调整病人用药方案。 很多药物缺乏衡量治疗效应的客观指标，对获满意疗效的最适剂量不易用上述方法加以确定。例如抗癫痫药苯妥英钠、抗心律失常药普鲁卡因胺。 TDM的开展改变了按常规固定剂量用药的传统做法。血药浓度监测有助于实现剂量个体化，并可解释药物常量时无效或中毒的原因。,TDM的理论基础实施

34、TDM 的基本条件,1.血药浓度与药理效应 药物浓度变化可以反映药物作用部位的浓度变化。,效应,作用部位 的药物浓度,血药浓度,剂量,药物与受体可逆结合，产生药理作用。大多数药物，药理作用的强弱和持续时间，与药物在受体部位的浓度成正比，而血液中药物浓度间接的反映了药物在受体部位的浓度。分布,由于存在诸多可能影响血药浓度的因素，导致剂量与血药浓度之间相关性较差。 42例癫痫病人服用相同剂量（每天300mg）的苯妥英钠时，在有效血浓范围（1020ug/ml）的仅11例，低于10ug/mL的有23例。如普萘洛尔，同样剂量时血药浓度的个体差异达20倍。 血浓与药效密切相关： 苯妥英钠 10 ug/ml

35、（无效） 1020 ug/ml（抗癫痫、抗心率失常） 2030 ug/ml（眼球震颤） 3040 ug/ml（运动失调） 40 ug/ml（精神异常） 相同血药浓度对不同种属的动物有极为相似的药理效应。保泰松抗炎有效剂量在人和兔分别为10mg/kg和300mg/kg,但有效血浓都在1020ug/mL之间。,2.有效浓度范围与目标浓度策略 药理作用与血药浓度之间的相关性比药理作用与剂量的相关性要好。,.影响血药浓度的因素,（）药物的不同制剂(药物粒径大小 、多晶型药物的不同晶型 、药物的盐类 、制剂的敷料、制备工艺不同 ）。 （）药物的相互作用。,药物因素,（）生理因素：年龄对血药浓度有较明显的

36、影响 。 （）病理因素：尤其肝、肾功能损害的影响。 （）遗传因素：影响药物代谢的遗传因素 ：乙酰化代谢 肝脏的羟基化代谢 细胞色素P450 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏 。,机体因素,环境因素,肝药酶诱导剂和抑制剂（包括药物、农药和食品添加剂），联合用药的药动学相互作用等。,1判断药物治疗的依从性 病人是否按医嘱上的剂量方案用药？ 2 生物利用度的差异：不同厂家或不同批号的药品，因生物利用度差异而影响临床疗效。 3 药代动力学的差异；以生物转化的差异最为重要。 4药物相互作用的影响：药酶的诱导或抑制，药物与血浆蛋白的结合被另一药置换，药物从肾小管的主动分泌被另一药抑制等等 。,TDM的临床应用,

37、TDM的适用范围哪些情况下需要进行TDM,1治疗血药浓度范围狭窄的药物，如强心苷类、锂盐等。 2药代动力学个体差异较大的药物，如普萘洛尔（20倍） 、普鲁卡因胺（ 快慢乙酰化）等。 3药物的中毒反应与自身疾病状态难以区别的药物，如苯妥英钠、普鲁卡因胺等。 4具有非线性药代动力学特征的药物，如苯妥英钠、水杨酸、茶碱等。 5肝肾功能不全的患者使用主要经肝代谢消除（利多卡因、茶碱等）或肾排泄（氨基甙类抗生素等）的药物时，胃肠道功能不良的患者口服某些药物时。,6合并用药产生相互作用影响疗效时。 7长期用药的患者依从性差，不按医嘱用药，病情需要时。 8各种原因引起的药效变化，如长期用药产生耐药性；诱导或

38、抑制肝药酶活性而引起药效降低或升高；以及原因不明的药效变化。 9常规剂量下出现毒性反应，诊断和处理药物过量中毒，以及为医疗事故提供法律依据。 10当患者血浆蛋白含量低时，需要测定血中游离药物浓度，如苯妥英钠。,下列情况不必测定血浓： 1毒性低，不需要剂量个体化。 2有客观、简便的观察药物作用的指标一个良好的临床指标总是优于血药浓度。 下列情况测定血浓不能说明问题： 1血药浓度不能预测药理作用强度时。 2作用于局部的药物，但测定局麻药血浓可了解药物自局部消失和全身中毒情况。,表中列出了目前临床上较多进行监测的药物，表中药物在确定是否监测时，仍应考虑是否有临床意义。,作 用 类 别 强心苷类 抗心律失常药 抗癫痫药 三环类抗抑郁症药 抗狂躁药 抗哮喘药 氨基糖苷类抗生素 其他抗生素 抗肿瘤药 抗风湿药 免疫抑制剂,药 物 洋地黄毒苷，地高辛 普鲁卡因胺，利多卡因 苯妥英钠，苯巴比妥 阿米替林，丙米嗪 锂盐 茶碱 庆大霉素 氯霉素 假氨蝶呤 水杨酸 环孢素,TDM的临床指征,在决定TDM前应当明确的有关TDM临床指征的一般性原则： （1）病人是否使用了适合其病症的最佳药物？ （2）药效是否不易于判断？若有则无需TDM。 （3）血药浓度与药效间的关系是否适用于病情？例如氨基糖苷类治疗下尿道感染时疗效