维生素A的化学合成_王兰明

1、维生素A的化学合成 北京制药工 业研究所王兰 明 综 述赵俊杰审校 维生素 A 是人体和动物必需维生素之 一 , 除在临床上用于治疗夜盲症 、 结膜软化 症 、 角膜干燥症等外 , 也作为食品营养强化剂 和动物饲料添加剂 。 近来的研究表明 : 维生 素 A还有可能预防和治疗多种癌症 。 维生素 A在空气 中极不稳定 , 工业上多 制成其醋类形式出售 。 除最常见的醋酸酷外 , 国外尚有丙酸醋和棕徊酸酷等 。 l共7年瑞士s Ile r 等首先完成了维生素 A醋酸醋的化学合成 , Ro che公司于 . 94 8 年 推向工业化生产 。 我国 1964年后上海第六制 药厂和东北制药总厂亦采用此

2、工艺路线相继 投产 。 近年来 , 维生素 A新合成方法不断见诸 报道 。 本文拟对维生素 A(劝及其醋酸醋( 2 ) 的合成方法按其主 反应类型作一简要综述 。 一 、 Grign a rd 反应路线 s I l e r 路线也称碳十四醛路线) 由尽 紫罗兰酮 (3)开始 , 经 D ar zens 反应 、 G r g j卜 a rd反应 、 氢化 、 乙酞化 、 澳化 、 脱澳等六步操 作完成 。 (13+1+ 6) ( 图1) 。 其中六碳醇片断的制备( 图2) : 典箫知 、 渊 二丸 皇 带登 卜 啼黔 产 以2叭 图 2 s Ile r 路线中间体 4 的脱水过程 , 后来又 有

3、了一些新的方法川 。 19 53 年 , 一篇法 国专利 3 提出了另一条 新的合成路线 。 (13+ s +4) ( 图3 ) 。 D : 嘿竺 、 斋 尺啼 二 认 。 喘护 , 勺协肋 2叽卫丝业黔 R补c“2。” 七阳 一-一 -一书 ,丫铲” 。“ 任型理迎, .叼、咖 豁冲低 渔竺竺马 , 甘 、 ,。 _ _ 理处些 . 望黔 “n 八广 n己嘶 图 3 叼豁 4 1夺 ”2旧c卜,湘2屯。3 ,获 诫粉协 Ha哟c日 3 七丫少 丫 戈 丫H3 图 i 1955年 , Sug a 等川以 C ;一醛与 C 6一 醇经 G r i g nard 反应得到维 生素 A醋酸醋 。 (

4、 1 3 + 1+ 6) ( 图4 ) 。 1973年 , O roshn ik 5, 发表了下述路线并 取得专利 。 本法先以乙炔对 3 加成 , 再 进行 G r ig nard 偶联 。 (13+ 2+5)(图5 ) 。 1感6 国外医药合成药 、 生化药 、 制剂分册 : 一 。人。 逻 星兰 , R U州5了 勾d 广 人户知 0 H C汁ZOH R人布“”“。c“ :“” 鱼竺竺甄 3少宜凡: l省2 0H 、 锌叫 丫 竺互竺上过望斗 平吮冷 图 v 丫叮 _二 _ , . 1 _ . _ 一 : 器署与 只 今人 鹦 只今念一 : 灌忌斗 云 , 奈 业竺绝 : 低 _ 妙 掩

5、, c 3 . , C , 2 _ 人六八产处O C Dc 3 C州叨r , ”, , O JCI 石 唤 HS 上弓 :型二 鲤乌 只 本灼长产 “,吻“, 0 C州5 川刹礴2 , 侧3 一 一 , “c 3 以 卜 勺气 H3 图 “ 二 、 其它元紊有机 反应路线 除前述路线 【” 曾使用HC兰三CC H ZB r / z n 增加 C 3一片断外, 1956 年 BA SF 公句 ”, 也使 用锌催化 C 7一澳化物和 3 的加成反应 。 ( 13 +7)(图6 ) 。 趣 赎蒜黑 ) 濒伊 .c“3: 之哩七弓 只 栖护 。c”,: 性上三丝 解协人脚 门型生叫 : 上鳖些乌: 泛

6、维生索 A盛 “3气产H3 卜 介八 _ 丫产义勺 图 7 鄂 尹 产镖夯 甲人)熟劝, , 、 人 z功ZC挑 . 二 : 2 些乙二二一叫 R 喻产冲奴产州 5竺, 众 。 活性n Z 竺纽叶 : 一服 ,维生 . A. 土些生理缨 丫协幼尸”上生 甄八龟材喇当 : 全反式一生 t A映 -一咋主 “ ,c义戈 卜 气人 , 。_ 、 n J “ 膨 图 8 图 6 Sug at 7 1 也通过类似方法由 3 和,乙 砂 矛 陶入一 5 图 酸乙酷开始合成了一 系列 维生素 A族化 合物 。 1963年 , Eit e r 等 8, 改用 AI/HgCI: 代 替锌(图 7) 。 1973

7、年 , Cain el l 等 9, 在丁基铿作用下 连接 C Z一, 在二烷基胺基铿作用下连接几一片 断 。 (13 +2+5) ( 图 8 ) 。 1976 年 , O :oshn ik 0, 使用亚铜盐催化 缩合反应 , 完成了 1的合成 目 ( 图9) 。 。, 。,沙“ ,“ “ 一一一万百 , 一一 , 图 淤鄂犷 户 竺止塑巡 , 重复前面三多反应 一 . - -一- 4 1 99 1年第拐卷第a期157 l.口,飞 ! ,. .J I 闷 1977年 , M u k aiya m a 等 “ ,以 尽环状 柠檬醛为原料 , 用 CS一硅醚在钦化合物作用 下合成 j 。 (10+

8、5+5)(图10) 。 1975 年 , M an山and 等 t” 通过 二一烯丙 基把铬合物和讽反应制得 j及其同系物 。 (15 +5) (图11) 。 户 、 冷泌 叨2、 二 F仁岭 卢 _ / 一、 、又 / 、 犷、 次 _-一- 冲 -咬: . p这 阳 _: )一 一盆二一一一一- - - - 喇- -, c 3 众沈 / 阶犷 匀Zrh 渺脚 日2” 图 这里 , 卜络合物可为 : M : X : 下 3一 (CH 3 ) ZC= = CHCH , R , M =Pd , Pt; X = 卤素; R= = CH ZO H , CH 20 CO CH 3, O C : CZH

9、 。 等 。 1979年 , a G rdi i lo 等 “”, 则使用丁基锉催 化c l 。一醛与 几一醇 的缩合, 具有高度的立体 选择性 。 (13 +2+5) (图12) 。 月目 尤 2电 .一 - - - - 哮 11 人声 2, r , , . 。, 三 一柳 盆蔺蔺尸衬 了 VV 一一咐 1973年 , h Ca b ardeS 等 r“, 将 C, 5一矾在叔丁 醇钾作用下和 CS一卤化 物反应 , 再脱去苯磺 酞基得到 j 、 压胡罗 卜素等化合物 。 (13 +2+5) (图13) 。 1976年 , Ols o n 等 “,改用 C ,6一卤代烃和 几一讽同样完成了

10、1 、 2 的合成 。 ( 13+ 2 十 5 ) (图14) 。 您 HZ二”3 二二二 斋护 二呷 介加L主 碱 那少 “ , 些三 巴兰弓 : R生 州 R洲 鳄 c“ 2” :一 “3御 呈; , cH3 , C F3 OcH3 ,“ 优H3,2: , O C CH3 图 12 三 、 砚类化合物中间体路线 矾类化合物 中间体路线最 早 可见于 图 1 4 Dc eo r 等 6, 也类似地由本路线合成了 龙 (图15) 。 省 毙 曰到呻 中斋 6 、 , 二 斋粱竺 鹦 少洒足匆 。 2 。 .礴豁吸” 、 : 7 加 . 一 ” :欢 ,一 叭石 图 13 卫生一弓 , 卜CH3

11、C州5 , i一P, 一 图 15 c ha b 盯d e “ 等 “” 曾对上述反应中芳磺 酞基的反式消除进行了深入研究 。 他们认为 , 消除是以碳负离子历程进行的 。 考虑到大部分合成路线均以 3 为原料 , 而 3往往来源有限 , 纯化困难 , 1984年Ot e ra 等 “,提出了 一条新的路线 , 由C1 0 一讽 与 C ,。- 醛缩合得到立体选择性的 1 , 其立体化学纯 158一国外医药合少沉药 、 生化药 、 制刑分册 S DC 21 / 她 1 鹦私 场2 P h 湍 护 产 产钾 . “ 丫 叱田钞 人人戈 人即。 。 : , 竺坠, 叼价协 戊。, 甘甘甘U. 口

12、公 必 “2 O COCH3 器署分 5 02阶 众妙 “a哪cH3泛巡与! 卜CH3 0CHZ , ( CH3)35元 ,C日3印 C州5喻(CH3) , 等 图 16 度可达 90匀5% 。 (10 +10) (图16) 。 四 、 Wi t i t g 反 应路线 本路线最早 于本世纪五十年代由 B ASF 公司P o m m e r 等人开发(故又称 BAS F 路 线或 P o mme r 路线) , 后经不断改进完善 , 已 于1971年投入生产 。 对 此笔者已有介绍 。, 本文再补充一些材料 。 Wit t七路线主反应为 ,p, (图17) 。 本路线工业化的关键 。 人们早期

13、曾尝试以异 戊二烯为原料合成 2 6 , 但收率较低(图19 ) 。 认 器 c 3 H 叭气 c: 鹦 鲤 , J1 图 黯 三 黔仍气 .x s 其中间体4 一 氯 一 3 一 甲基一- 2丁烯一1 一醇醋酸 醋(10 )亦可以氯丙酮为原料经乙烯基化后乙 酞化得到 ; 再用二 甲基亚枫氧化即得到 8哟几 (图20 ) :。 c l 认 正 竺 星 架 黔 竺 一 c,冲梅 杯舒 c“卿C“ 巡 触 , C I娜比 以花泊 洲俞一 今 丝一丽 骊护 乙 一 - . - 一 - , 械 图 17 乙炔化反应中 , M可为L i 、 N a 、 K 、 e a 等 , , 催化氢化 , 后得到乙

14、烯基 一召一紫罗 兰 醇( 6) ; 也 可以通过 G r i g n a r d 反应一步完成 乙烯化 , 3, 。 磷盐除上述卤化物外 , 还可使用硫酸氢 盐 【2 等 。 Mh et a 等 2 5, 通过茹化合物 9 在 DMF 中电解产生双负离子作为碱 , 能更有效地促 进Wi t i tg 缩合反应 。 其立体选择性取决于电 解液正离子种类 。 此法可应用于上述反应中 ( 图18) 。 八 / 认 二 , ,。 . , 二侧: 产众夕火 尸火刀又 白 . 倪 一二价, R, 二侧牛 人 2 二 。 “ , , RZ 二0 C 2c,。 图 1吕 五碳侧链补乙酞氧基惕各醛(8 )的制

15、备是 图 2 0 BA SF公司是以丙酮 、 丙酮醛或丙炔醛 为原料制备的 28, (图21 ) : / C H3侧 , 日C! 一 c H3加 、 O 人洲 . 。、 ? ,25 04、“: 以 n 例6 。 了 n3U 合 . 毗乏侧 一 .- -一 - 州. 曲 匕 . H, c“, 体 H3了 小 , 鲤曝些鲤 尸 “ 坦些生 ) 、 议人 仁日3丫 仪。亡日: 丽护 图 21 或通过卤代物中间体来合成 l均 (图22 ) c“ 。伽 CH3D, DH 寿 叩 口忆 迎兰 遏 资 鹦 瓷黑 石 耐 , 俄 一价一仁l 图幼 199 1年第1 2卷第3期 一 15 9一 此中间体:也可由

16、惕各 醛直接 卤化 得 到 3 0, (图23) 。 声份N处 伫日 乏己气日阅, C旧 - 一-匆 / 一 上一-峥 。/ 喊 汽 认 、迎里与 c l 、 认 、 人.c 0 2 只 仁阴2 阳3 瓷黔 图 2 8 主 反应原料3可通过多种途径获得 “1,。 BAS F公司是以异丁烯为原料合成的 。 本路线主要副产物三苯基氧麟 , 是主要 污染物 , 三苯基麟价格昂贵 , 可以还 原再生后 循环使用 t, , 。 五 、 其 它 除以上四类合成方法外 , 还报 道 了其它一些合成方法 。 例如 , 19貂年 Ma ts ui 等 t,在强碱 (K NH Z/N H 3) 作用 下 , 以

17、Q 、 尽不饱和醋对醛加成完成缩 合反应 , 从而合成1 。 (1石+ 6)(图24) 。 1961年 , K ras n 妙 a 等 , 通 过缩 醛与异戊二烯基醚反应也制得札 (13+2+6)(图25) 。 今凡 声。 2日 上竺与 , 图 24 R 一 C HO . e e -4 水解 一 - 呻 R 卜c 。 (。2 05 ,2 兰三鹦 R 户坦蕊。 ;0 c ,: 义与 。 止望 。 .卫里弓 : 日3粼 _ 勺, ,J 田 2 5 19切年 , B r o u w er 等 3 5, 将4一烷氧基一3一 戊烯一卜炔与 3缩合 , 可得到维生素A族化合 物前体 。 (13 +6+ ,

18、 二) (图2 6)。 c , c吸创湘cj . 望些竺望与 c l CI cHZ丫o v .竺竺 竺 以Z r“ 鱿2“ 5 CZHS 。“ 么众 中赫 二, ,5 食 丙 、 人 由尽胡罗卜 素开裂 , 也可得到 13 6 J 分 一胡罗 卜素 H Z场 , 0 50 ” 赫架、 、 若已得到维生素A醛 、 酸或睛等 , 可 通过 LIAIH ., N aBH , A g ZO, HCHO/CH 3O H , n : /o C一t , 氢酿/(i一P r O) 3A I , (j-B u ) ZA IH 等方法 37,还 原为 1 。 以 乙烯酮酞化1 , 可定 量得到 2【 “,。 图

19、26 此外 , 化学合成方法得到的产品往往是 各种顺 、 反异构体的混合物 。 由于各种顺式 异构体的生理效价均比全反式异构体有不同 程度的降低 , 因此 , 除提高反应过程中立体选 择性外 , 如何促进异构体的转化从而提高全 反式异构体含量 , 也是一项颇有意义的工作 。 国外在这方面已取得一 些进展 ”.,。 参考文 1Isle r0e t a l: H elv C h e m A ea t 1 9一7 , 3 0 : 191 1 , a . U S 1957 , 280 28阳; (CA 1 958 , 52:126oe) b . Od eige r H etal: 伪 e m 石记r1

20、 9 66 . 99(6): 20 12; 火C A19 66 , 6 S : 下2233) c . G er Of士e n 19 71 , 205656 3; (CA I, 丁l , 75 : 1生 1 021t) 160 国外医药合成药 、 生化药 、 制剂二附i d . ( E I en、 C zec h1948 , 20588 4):CA1985 , 102: 413 f l吕竺30 ;h 23C ur 一 ey RWe t a l: J o rg Ch em1 984 . 4 9 :194 1 3LF r 1953 , 10?工0 37); C A 19 59, 53: 1 4051

21、 2 4 比 . G e r of fen19 79 , 272 7 384; (CA 19 79 . 9 0 : 4 (S u ga K etal: Ni pPo nKa g a kuz a阳hi 19 58 , 1 68 800t) 7 9 : 6 7 6);C A1960 , 54:盛6 69ab . G e r offen1979 , 272 9 974: (CA I,79 , ,0: 5 a . G er Ol fon1 9邓 , 2 32 1 14 1: (C A L974 , 8 0 : 168 8o l u ) 373 295) 2 5 M e五t浪 R R etal: J C

22、 h e功 s oe , P er kinT ron 。 b . US 1977 , 4035 425: (C A 1 9 77 , 87:162 429 f)1 , 1 982 , (12) :2921 6G er 1 9 5 6 , 950551 . 砚 CA195 9 , 5 3:4 36 1) ZC a , Allai、A eta l:B u l l o S c Ci h mF r l ,5 5 , 20 9 了(S uga K : Ni pP on Kag ak u z assh i 1 968 , 7, :823); b r B it195 5 , 73 488; (CA 1 9

23、56 , 5 0 : 3.8 9) CA1960 , 54:46 69h 27Ba bl e r JH e t al: J O r gCh em 1979 , 4 4(10) : 8(Ei t er Ke t al: M ed Ch e瓜 , Abh压ndl M e小 1716 h C e m F or sll un g 8 S a t e t t en F盯b enfa br ik en B ay e r 28 a . G er l ,57 , 10 08276;(CA1959 , 53:2 1672 1) A 一G 19 63 , 7:7 1 9):c A19 64 , 60:80 180

24、b . G er of f叨1 9 81 , 29 4738 3; (CA 19 8 J ,s: 9(C aine llG时 a l:G az z ChimItal197 3 , 1此:80工6 4f) 1 17);C A1973 , 79:53630t c . B ra u deE Ae t a l: J Ch e m So c1955 , 3328 10 Us1 976 , 39 490 06; (C A 1976 , 8 5 : 160358 f)d . G er Of fen19 7 4 , 25 131 98; (CA IO 76 , s一: 1 1 a . M u k a i ya

25、 m a T e t al: ChemLe tt19 75 : (11) : 即62 9 5) 120 1 e . G er O ffen1980 , 28性0 12 5; ( C A198 ( ) , 93: b . J a Pan K o k a i1 97 7 , 77 一366 45 ; (C A1977 , 87:9 48031) 2 0 182 5t) f . F r 1 9 69 , 17 684 2 ; (B r it12, 7 58; CA 197氏 12 a . M anch二n dPSe t al: JO rg Ch e m 19 7氏 幻7 2 : 11082 2P)

26、(25) : 4769; , 9 a . G e r 1 965 , 118 8吞77; (r B it106 79 肠 3;C A 196氏 b . US1 9 79 , 4 147 708; (CA 19” , 9 0 : 67w) e z : 13049 c ) 工 18Ga rd i l lo G et al: J Ch e m SO c , Pe ri knTr a n s b . Elet ti 一及a n eh i G吐i a : J o rg Ch em19 76 , 1 , 1,79 , 17邓 41:16 48 14 Q留) 王e n 19宁3 . ” 0邹,; (CA 1

27、973 , 79:12 667ot ) 8 0Di哄1HK e t al: Tet r a h ed r on Le ttt973 , 171 , i句 a . olo s n GLe t al: JQ rg Che二1 9 76 , 一1、20 ) : 51 王兰明 : 中国医药工业 19 9 0 . 21():,30 328 7 8 幻王兰明 :“ Wit ti g反应中三笨基麟的再生 , 夭津化 b . usi ,7 6 , 39 60 9 6 7; (e Ai, 7 7 , s : 43 s6sd) 工 , 待发表 i a . G er of fen19 78 , 忍”4172: (C

28、A 19 78 , 8 8 : 口, (M as tui Me t al:于份郎 J a paDAea d i,“ , 洲: 1 91167)2 20);C A1968 , 旋 : 18507d b . US 19 7 9 , 味17加; (CA 19 8 0 , 9 2 : 12 , is6b) 34(K r a s n aya zA etal: r T K a uf . o P V o r P St价 i叮 Cbab 从 de sp etal: T e t r h a e d ro n 1977 , a3(21): en ia yi R ektsionnoi Spo o sb u哪ti A

29、t s eta lei19 6 1 , 27 9912);CA1 9 64 , 即: 8067a i周 a ote玛 Je t .1: J A功 h Ce m SOc198一 肠 : 3叼 (B r o u w e r MSe t al: R郎1T r v ah C i血p盯s 一B a a 舫7 0 1 9 79 , 98(6) :316): CA197 9 , 9 1:7, 22 0e b . O t e r a Je t al: h C恤 L毗1 98 , (1 2) :1853 86 (M el l ie r MT et al: olea gin eux l,1 , : 4 73);

30、c . Ot e ra Je t al: J o rg Ch e m 19 8 6 , 51:38 3CA1 9 62 , “ :7o s lb d . Ep1 986 , 18725 9; (C A 1 986 , 10 5 : 209238q) 371 a U S 19 5 , , ?9 0 779 6; (C A 19 60 . 54:3 4 97e) 19 王兰明 : 北京医药 1 9,0 , (3) :2 8 b . B r it1 9 6 084 1813: (C A19 62 , 57:226 8e) 201 a B r it19 68 , 78 93 62: (C A 1 95 9 , 3 S : 1620