02第2章 毒理学基本概念ppt课件

1、第2章 毒理学基本概念,1 定义和术语 2 量效-关系 3 表示毒性的常用指标 4 安全限值 5 毒理学研究方法,1 定义和术语,1.1 毒物、毒性和毒作用 1.2 损害作用与非损害作用 1.3 毒效应谱（spectrum of toxic effects） 1.4 靶器官 1.5 生物学标志,1.1 毒物、毒性和毒作用r,1.1.1 毒物（toxicant) ：较小剂量就能引起不良反应的物质。 1.1.2 毒性（toxicity）：指外源性化学物与机体接触或进入体内易感器官后，引起损害作用的相对能力。 1.1.3 毒性作用分类,1.1.1 毒物,毒物根据来源分类: 工业毒物； 环境污染物；

2、食品中有毒成分； 农用化学物； 嗜好品、化妆品及其它日用品中的有害物质； 生物毒素； 医药； 军事毒物； 放射性核素。,1.1.2 毒性,1.1.2.1 接触途径 1.1.2.2 接触期限、速率、频率 1.1.2.3 选择毒性（selective toxicity） 1.1.2.4 外源物的结构-毒效应关系,1.1.2.1 接触途径,体表皮肤粘膜接触; 呼吸道吸入 口服(首过效应):经过胃肠粘膜细胞和肝细胞转化,使原形物浓度降低而产物浓度增加。可增强或降低毒性。 注射,1.1.2.2 接触期限速率频率,接触期限：接触时间长短。长者毒性大。 接触速率：单位时间内接触的量。高者毒性大。 接触频率：

3、单位时间内接触的次数。高者毒性大，尤其是以零级动力学消除的毒物，易引起蓄积毒性。,1.1.2.3 选择毒性,选择毒性：是指毒物只对某些组织器官产生毒性，而对其它组织器官不产生毒性的性质。产生选择毒性的原因包括： A 物种和细胞学差异：靶部位不同； B 组织器官的蓄积能力不同：亲和力不同； C 组织器官的清除能力不同； D 组织器官的分布速度不同：循环血量不同； E 组织器官对损害作用的修复能力不同。,1.1.2.4 外源物的结构-毒效应关系,是指毒物结构与毒性作用之间的关系。包括： 基本骨架：决定毒作用的性质。 立体构型：一般以左旋体毒性强。 活性基团：吸电子效应强的卤素和极性强的羟基可使毒物

4、与组织的亲和力增大而增强毒性。电负性基团尤其是氰基与机体内正电荷基团结合而增强毒性（抑制细胞内呼吸）。 侧链长短：一般短者毒性大。 溶解度和解离度： pH值：强酸强碱的直接损伤作用大。 表面张力：,1.1.3 毒性作用分类,速发与迟发作用（急性与慢性毒性，immediate or chronic toxic effect）：毒性作用立即或缓慢发生。 局部与全身作用：在局部或吸收后到达靶组织产生的毒性。 可逆与不可逆作用：可完全或不可恢复的毒性作用。 器质性与功能性作用：组织结构损伤或功能性损伤。 变态反应（allergic reaction）：异常免疫反应。 高敏反应（hyper reacti

5、on）：少数个体较群体更强的反应。 特异体质反应（idiosyncratic reaction）：指由个体遗传基因决定的生化缺陷引起的特异反应。 特殊毒性（Unusual toxicity）：是潜在的基因毒性，表现为致突变、致畸形和致癌作用。,1. 2 非损害作用与损害作用,非损害作用：不引起机体机能、形态和生长发育的改变、不缩短寿命和降低生理平衡能力（应急反应、除毒能力等）的作用。 损害作用：与非损害作用相反的作用：机体机能和形态损伤；生长发育改变；寿命缩短；生理平衡能力下降。,1. 3 毒效应谱,毒效应谱指外源性化学物质与机体接触后引起毒效应的性质与强度。 特异性指标：除可反映毒效应强度外

6、还可反映毒效应的作用性质和机制。 死亡指标：主要反映毒效应的急性作用强度。,1. 4 靶器官,靶器官：指外源性化学物进入机体后直接发挥毒作用的器官或组织。 产生的原因是毒作用的选择性。,1. 5 生物学标志,生物学标志：指外源性化学物通过生物学屏障进入组织或体液后，对该外源性化学物或其生物学后果的测定指标。 接触性指标：组织、体液或排泄物中外源性化学物及其代谢物或与内源性物质的反应产物作为吸收量的测定指标。 效应性指标：指外源性化学物引起生物体生理、生化、行为等变化作为反映早期效应及疾病效应的测量指标。 易感性指标：反映机体先天具有或后天获得的对接触外源性化学物产生反应能力的测量指标。,2 量

7、-效关系,2.1 剂量 2.2 量反应与质反应 2.3 剂量-量反应关系和剂量-质反应关系 2.4 剂量-反应曲线 2.5 毒物兴奋效应（Hormesis）,2. 1 剂量,剂量（dose）是指给予机体或机体接触的毒物的数量。 它决定外源性化学物对机体造成损害作用（毒性作用）的强弱。,2. 2 量反应与质反应,反应（response,reaction）：指外源性化学物质与机体接触后引起的生物学改变。 量反应：是指标在原有基础上可用数量的增减来表示的毒性效应。 质反应：是指标以全或无的形式出现，以阳性或阴性表示的毒性效应。,2.3剂量-量反应和剂量-质反应关系,剂量-量反应关系：指毒性作用的强弱

8、随进入体内的剂量或浓度的变化而变化的规律。决定因素是毒物的剂量。 剂量-质反应关系：指毒性作用群体中的发生频率随进入体内的剂量或浓度的变化而变化的规律。决定因素是个体对毒物发生反应的差异性（易感性）。,2. 4 剂量-反应曲线,剂量-反应曲线：是反应随剂量或浓度的变化而变化的关系曲线。 剂量-量反应关系曲线：普通坐标为长S形，横坐标改为对数剂量则呈现对称的S形。 剂量-质反应关系曲线：常呈现正态分布（高、低剂量段发生数较少，中间剂量段发生数较多）。当发生频率改为累量时则为对称S形。,剂量-量反应关系曲线,最小有效量（阈剂量）,致死量,最大有效量（极量）,最小致死量,最小中毒量,无效量,剂量-质

9、反应关系曲线,剂量,对数剂量,累计发生率,发生率剂量分布,2.5 毒物兴奋效应,在研究生物毒效应的量效关系中，发现除上述线性关系外，尚有如P26图2-10所示的U型（图A）和J或反U型（图B）。原因可能为毒效应的机制所致： 机体受刺激时，产生非特异的多系统的应激过度反应；酶或受体饱和，使不同剂量的相同物质表现为不同性质的效应；化学物具有多种不同的作用机制，在不同剂量下发挥作用的机制不同而产生不同的作用。,3 表示毒性的常用参数,3.1 致死量（lethal dose,LD） 3.2 观察到有害作用的最低水平（lowest observed adverse effect level,LOAEL）

10、 与观察到作用的最低水平（no observed effect level,LOEL） 3.3 未观察到有害作用的最低水平（no observed adverse effect level,NOAEL）与 未观察到作用水平（no observed effect level, NOEL） 3.4 阈值（threshold） 3.5 毒作用带（toxic effect zone） 3.6 药物的治疗指数（thorapeutic index，TI）和安全范围（margin of safety，MOS） 3.7 暴露范围（ margin of exposure，MOE ）和安全范围 3.8 效价（强度

11、）与效能（potency）,3. 1 致死量,3.1.1 绝对致死量（ absolute lethal dose,LD100）：能引起群体全部死亡的剂量。 3.1.2 半数致死量（ median letha dose,LD50）：能引起群体半数死亡所需的剂量。 3.1.3 最小致死量（minimum lethal dose, MLD, LD01,LDmin）：在群体中引起个别发生死亡的最低剂量。 3.1.4 最大耐受量（maximal tolerance dose, MTD,LD0）：指在群体中不引起死亡的最高剂量。,3.2 观察到有害作用的最低水平与观察到作用的最低水平,LOAEL是在规定的

12、暴露条件下（在一定时间内按一定方式或途径与机体接触后） ，根据现有认识水平，用最为灵敏的试验方法和观察指标，通过实验和观察到的某种外源性化学物对机体（人或实验动物）引起有害作用的最低剂量或浓度。 LOEL是在规定的暴露条件下，通过实验和观察到的某种外源性化学物对机体（人或实验动物）引起非害作用（如药物的治疗作用）的最低剂量或浓度。 注意：动物品系、接触方式或途径、接触时间和观察指标不同，LOAEL和LOEL也不同。,3.3 未观察到有害作用的最低水平未观察到作用水平,NOAEL是在规定的暴露条件下（在一定时间内按一定方式或途径与机体接触后） ，通过实验和观察，某种外源性化学物，不引起机体（人或

13、实验动物）可检测到的有害作用的最高剂量或浓度。 NOEL是在规定的暴露条件下（在一定时间内按一定方式或途径与机体接触后） ，通过实验和观察，与适当的对照机体比较，某种外源性化学物，不引起机体（人或实验动物）任何作用（有害和无害作用）的最高剂量或浓度。,3.4 阈值,是某种外源性化学物，使机体（人或实验动物）开始发生效应的剂量或浓度。 注意：不同接触方式或途径、不同接触时间长短、不同效应性质、不同个体的阈值不一定相同。同一个体，某种效应的阈值也可能随时间（或年龄）和病理生理状态而改变。,3.5 毒作用带,3.5.1 毒作用带定义（toxic effect zone）指阈剂量作用下限与致死作用限量

14、之间的距离。它是根据毒性及其作用特点综合评价外来干涉化合物危险性的常用指标。包括: 3.5.2 急性毒作用带（acute toxic effect zone,Zac） 3.5.3 慢性毒作用带（chronic toxic effect zone, Zch）,3.5.1毒作用带定义,毒作用带指阈剂量作用下限与致死作用限量之间的距离。 它是根据毒性及其作用特点综合评价外来干涉化合物危险性的常用指标。,3.5.2 急性毒作用带,Zac常以LD50/Limac的比值来表示。 LD50 ：半数致死量；Limac：急性阈剂量。 其越大，则作用带越宽，从引起轻微急性急性损害到致死的剂量范围越大，即引起急性中

15、毒死亡的风险越小。 也有以致死量-反应曲线的斜率（）表示Zac的宽窄： =1/2（LD84/LD50+LD50/LD16）,3.5.3 慢性毒作用带,Zch常以急、慢性阈剂量的比值（Limac/Limch）来表示。 其越大慢性作用带越宽，说明Limac与Limch之间的剂量范围大，该毒物引起慢性中毒的危险性越大。 因为当Limac一定时， Zch宽的化合物，其Limch则小，引起慢性中毒的可能性越大。 同时， Zch宽的化合物因引起轻微的慢性毒效应到较为明显的急性中毒之间的剂量范围大，容易被忽视，而使发生慢性中毒的风险增加。,3.6 药物的治疗指数和安全范围,TI= LD50/ED50 MOS

16、= LD01/ED99 可见TI和MOS越大安全性越高。 因为，两者越大治疗量与致死量间的距离越大，在治疗量下引起中毒死亡的可能性越小。 TI适于LD与ED曲线平行时。 MOS适于LE与ED曲线不平行时或毒性大的药物。,3.7 暴露范围和安全范围,MOE是未观察到有害作用量（NOAEL）与人群暴露量的比值。某化合物的MOE越大，其危险性越小。 毒理学MOS是人群暴露量与安全限值的比值。不同的安全限值参数计算出的MOS值不同，但意义相同。MOS越大，暴露量一定时的安全限值越小，因此发生有害作用的危险性越大。,3.8 效价（强度）与效能,效价和效能都是用于比较两种化学物作用（有害和无害作用）强弱的

17、指标。 效价是产生相同强度的作用时各化学物质所需要的剂量。其越大，作用越弱，如P33图2-16的左图。 效能是各化学物质所能产生的最强作用（最大效应， Emax ）。其越大，作用越强。 注意：化学物质之间的效价和效能不一定平行，如P33图2-16的右图。,4 安全限值,安全限值（卫生标准）：是对各种环境介质中的化学、物理和生物有害因子规定的限量要求。 它是国家颁布的卫生法规的重要组成部分，是政府管理部门对人类生活和生产环境实施卫生监督和管理的依据，是提出防治要求、评价改进措施和效果的准则。对保护人民健康和保障环境质量具有重要意义。 4.1 每日允许摄入量 4.2 最高允许浓度 4.3 阈限值

18、4.4 参考剂量和参考浓度,4.1 每日允许摄入量,每日允许摄入量（acceptable daily intake，ADI）：指允许正常成人终生每日由外环境摄入体内的特定外源化学物的总量。 该化学物在该摄入量下不会对人体健康造成任何可测量出的健康危害。 单位以mg/kg体重表示。,4.2 最高允许浓度,生产环境中的最高允许浓度（maximal allowable concentration，MAC）：指车间内工人工作地点的空气中某种外源化学物不可超越的浓度。在此浓度下，工人长期从事生产劳动，不致引起任何急性或慢性的职业危害。 生活环境中的MAC指对生活环境中大气、水体、土壤等介质中有毒物质的限

19、量标准。接触人群中最敏感的个体即刻暴露或终生接触该水平的外源化学物，不会对其本人或后代产生有害影响。 注意：因接触的具体条件及人群的不同，MAC也不同。,4.3 阈限值,阈限值（threshold limit value,TLV）：为绝大多数人每天反复接触不致引起损害作用的浓度。 但由于个体敏感性的差异，在此浓度下不排除少数人出现不适、既往疾病恶化，甚至罹患职业病。 其为美国政府工业卫生学家委员会（ACGIH）推荐的生产车间空气中有害物质的职业接触限值。,4.4 参考剂量和参考浓度,参考剂量(reference dose，RfD)和参考浓度(reference concentration，RfC)：是指环境介质中外源化学物的日平均接触剂量（浓度）的估计值。该估计值是人群在终生接触该剂量或浓度水平外源化学物的条件下，预期一生中发生非致痛或非致突变有害效应的危险度可低至不能检出的程度。 参考剂量和参考浓度是美国环境保护局(EPA)对非致癌物质进行危险性评价提出的概念。 在制定安全限值时，毒理学资料是重要的参考依据。一般安全限值是将引起毒效应的最低剂量 （LOAEL）或最大无作