肿瘤免疫治疗

1、肿瘤免疫治疗,-第四类肿瘤治疗手段,中国每年新增癌症312万例(一天8550例)，死亡250万例; 平均每6分钟就有一人确诊癌症； 每5个死亡病人中就有一个死于癌症; 我国肿瘤发病率每年以3%-5%的速度提高，年均肿瘤医疗费用都在1500亿元以上。 预计到2015年我国肿瘤医院诊疗人次将达到21600万人次左右，住院人数将达到940万人左右。,肿瘤的治疗手段,手术,放疗,化疗,肿瘤免疫治疗,免疫系统和免疫细胞,免疫: 机体抵抗或清除有潜在威胁的有害外源物质或非正常细胞的能力; 包括以下功能: 防御入侵病原(病毒、细菌等)； 清除老旧细胞(老的红细胞等) 和残损组织(疾病、损伤等)； 识别摧毁非

2、正常细胞或突变细胞(抵抗肿瘤发生)； 排斥“异源”细胞(比如器官移植)； 病理免疫反应: 过敏 对无害物质的过度免疫反应； 自身免疫疾病；,免疫系统和免疫细胞,免疫系统和免疫细胞,免疫系统和免疫细胞,固有免疫（innate immunity） 吞噬细胞:单核巨噬细胞和中性粒细胞；抗原提呈细胞； 树突状细胞(dc):专职抗原提呈细胞，特异性免疫应答启动者； 自然杀伤细胞(nk):直接杀伤，或者特异性抗体介导； 自然杀伤t细胞(nkt):细胞毒作用和免疫调节作用； 其他固有免疫细胞: 嗜碱性粒细胞，嗜酸性粒细胞等；,适应性免疫（adaptive immunity） t淋巴细胞:cd4+ cd8+；

3、 b淋巴细胞:分泌抗体、抗原提呈、免疫调节；,抗原提呈和抗原提呈细胞(apc),抗原提呈细胞(antigen presenting cells):dc, 巨噬细胞,b细胞等；,肿瘤发生和免疫逃避,肿瘤特异抗原（tumor specific antigen, tsa） 肿瘤相关抗原（tumor associated antigen, taa）,非特异免疫应答：nk细胞，巨噬细胞 特异性免疫应答：通过抗原提呈，激活cd4+,cd8+t细胞,抗原性弱，或者抗原变调； 肿瘤生长速度超过清除速度； 肿瘤分泌抑制免疫的介质； 肿瘤细胞缺乏共刺激因子； 肿瘤细胞抗凋亡； 宿主免疫力低下；,immunothe

4、rapy,肿瘤免疫治疗,被动免疫: 应用免疫调节剂增强机体免疫功能,激活机体的抗肿瘤免疫应答,治疗肿瘤。 干扰素，白介素-2，胸腺肽，胸腺肽2；香菇多糖，猪苓多糖，酵母多糖； 主动免疫: 利用肿瘤细胞或肿瘤抗原物质诱导机体的特异性免疫和体液免疫，增强机体抗肿瘤能力，预防术后扩散和复发，治疗肿瘤。 肿瘤疫苗:多肽疫苗、核酸疫苗、重组病毒疫苗、细菌疫苗、dc疫苗等； 继承免疫治疗(过继性免疫治疗) : 是将活化的具有杀伤性的免疫细胞转输给肿瘤病人，提高机体的抗肿瘤能力，杀伤患者体内肿瘤细胞的一种疗法。 目前可供转输的细胞有cik细胞，lak细胞，ctl细胞，til细胞等。,dc疫苗,树突状细胞(d

5、endritic cells, dc) 广泛分布脑以外的全身组织和脏器，数量较少，外周血单个核细胞1%，有许多分枝突起而命名； 全职的抗原提呈细胞（apc）；,dc疫苗,nih clinical trials注册的dc vaccine临床试验有252项,黑色素瘤(46)，肾癌(22)，乳腺癌，胶质瘤，卵巢癌，前列腺癌，白血病； 结肠癌，肉瘤，肝细胞肝癌，hiv感染,provenge 来自dendreon公司 2010年4月被美国fda批准 用于治疗晚期前列腺癌病人； 自体dc细胞，用蛋白pap附载，gm-csf刺激； 一个月内注射3次，治疗一例的费用9.3万美金； 3年后存活率对照组23% p

6、rovenge组32%； 对照组平均存活时间21.7个月，provenge组平均存活25.8个月；,2005年2月批准 dc-melvac 治疗期黑色素瘤,dc疫苗,活性杀伤的免疫细胞,淋巴因子激活的杀伤细胞（lymphokine activated killer, lak） 分离人的pbmc加入il-2诱导4-6天,使用时同时加入il-2; 前体是nk细胞和少量t细胞,没有明确标志物（cd56+ cd16+）; 由于大剂量的il-2,毛细血管毒性大;,33个gbm病人 平均存活时间（月）： 17.2 vs 10.2 1年生存率 88% vs 36%,dillman et al.j immun

7、other volume 32, number 9, novemberdecember 2009,活性杀伤的免疫细胞,肿瘤浸润淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocyte, til) 来源于肿瘤组织,引流淋巴结，胸腹水； 分离后用高浓度il-2诱导，主要是cd8+的t细胞； 同时用免疫抑制剂能增加til效果； 效果是lak的50-100倍，副作用小，细胞存活周期长；,nathalie labarriere ,et al. cancer immunol immunother (2002) 51: 532538,活性杀伤的免疫细胞,细胞毒性t淋巴细胞（cytotoxic t

8、-lymphocyte ，ctl） 分离淋巴细胞用淋巴因子或抗原刺激，回输体内； 可以直接杀伤，也可以通过分泌一些淋巴因子； 连续杀伤，可以是抗原特异性，具有mhc-局限性； 在病毒感染免疫方面研究比较多；,barve et al. j clin oncol 26:4418-4425,活性杀伤的免疫细胞,细胞因子诱导的杀伤细胞(cytokine induced killer, cik): 细胞因子诱导，il-2，il-1，inf-，-cd3单抗； cd3+，cd56+； 非hmc局限的，光谱杀瘤； 具有nk细胞不受hmc限制，但具有cd8+细胞的特异杀伤力； 正常人1%-5%，增殖迅速；博雅干

9、细胞集团：20%,举例： 第三军医大学 158胃癌病人 cik疗法的临床试验 1*109细胞一次，一天间隔一天，5次一个疗程； 六轮化疗后接受5轮cik细胞治疗；,活性杀伤的免疫细胞,liangrong shi ,et al.cancer immunol immunother (2012) 61:22512259,actl肿瘤细胞靶向治疗,cls自体细胞治疗术,dc-cik疗法,aav-dc-ctl,aav-dc-ctl靶向性抗肿瘤细胞免疫技术,抗原附载：aav病毒感染dc； 效应细胞：ctl（细胞毒性t淋巴细胞） 特点：感染效率高，特异性高，得到大量效应ctl；,aav-dc-ctl靶向性抗

10、肿瘤细胞免疫技术,天津医科大学肿瘤医院肿瘤研究所,i期安全性临床试验 招募30人 临床分期4期的胃癌晚期病人 aav携带cea基因感染附载dc细胞，激活tcl； 1*109细胞/次，每个月一次，至少一次；,北京肿瘤医院,i期安全性临床试验 招募27人 中国癌症病人 aav携带cea基因感染附载dc细胞，激活tcl； 双臂：2-8*108细胞/次， 8*108细胞/次；,安全性：随访8个月，没有急性或者慢性副作用（继续随访） 有效性：2例部分好转，1例稍微好转，9例稳定，其中6例的cea指标下降；,dc-cik细胞免疫技术,抗原附载：多肽,肿瘤细胞裂解物,肿瘤细胞； 效应细胞：cik（细胞因子诱导的杀伤细胞） 特点：结合了dc附载的靶向性特异性和cik的快速增殖,光谱杀瘤能力；,dc-cik细胞免疫技术,nih clinical trials: 12项临床试验 治疗：鼻咽癌，胃癌，乳腺癌，胰腺癌，肝细胞肝癌，食道癌，肾癌；,lili yang,et al.cancer immunol immunother (2013) 62:6573,122例