医学课件验证知识培训.ppt

1、验证知识培训,质保部 2008.08,让我们共同进步,前 言,质量保证的三个基本原则： 质量、安全、有效性； 质量不能从产品中检查出来的； 工艺规程必须是可控制的；,为什么要进行验证？,质量保证的理念告诉我们： 1、药品的质量、安全性和疗效是设计和生产出来的。 2、药品质量不是检查或检验出来的。 3、药品生产全过程必须控制，以确保成品符合预定质量标准。,为什么要进行验证？,符合GMP要求的工厂是设计和建造出来的，不是事后检查及验证出来的，施工、调试及验证的全过程必须严格控制，才能确保项目建设符合GMP的要求。 好的设计可以用验证来证实，验证活动中又通过验证获得的数据发现工程或设备设计中的失误，

2、并及时采取纠正措施，二者相辅相成。,确认还是验证?,系统必须经过确认，按验证过的工艺运行 确认系统和/或设备 验证工艺 确认和验证相对应，如：确认一个发酵罐，而验证一个发酵工艺,验证的定义,98修订版GMP中规定：验证即证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。 WHO92版GMP中规定：验证即能证实任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能导致预期结果的有文件证明的行为。,GMP对验证的要求,第五十七条药品生产验证应包括厂房、设施及设备安装确认、运行确认、性能确认和产品验证。 第五十八条产品的生产工艺及关键设施、设备应按验证方案进行验证。

3、当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时，以及生产一定周期后，应进行再验证。 第五十九条应根据验证对象提出验证项目、制定验证方案，并组织实施。验证工作完成后应写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。 第六十条验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存。验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。,验证地位,硬件是基础核心 重点 软件是保障 人员是关键,验证地位,检查条款统计,验证的作用,验证的必要性,取样计划无论怎样完善都是有风险的，不管抽样量多大，总会存在不合格产品漏检的风险！ 通过验证的定义，也可以明确地理解验证的目的： -通过

4、文件依据 -提供高度的保证 -一种特定的过程将持续稳定地生产出 -一种符合其预期规格和品质属性的产品,验证：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。,符合法规,验证的重要性,验证质量 质量，安全性以及有效性必须予以设计并贯穿于产品始终。 产品质量不能以靠产品检验确定。 工艺过程的每一个步骤均须进行控制，以使得产品能够有效符合其一切品质特性及设计规范要求。,验证的目的,保证药品的生产过程和质量管理以正确的方式进行，并证明这一生产过程是准确和可靠的，且具有重现性，能保证最后得到符合质量标准的药品 验证是实施GMP的基石。没有验证也就没有GMP的实施

5、。,GMP检查评定标准对验证的要求,*5701企业应有验证总计划，进行药品生产验证，应根据验证对象建立验证小组，提出验证项目，制定验证方案，并组织实施。 *5702药品生产验证内容应包括空气净化系统、工艺用水系统、生产工艺及其变更、设备清洗、主要原辅材料变更。 *5703关键设备及无菌药品的验证内容应包括灭菌设备、药液滤过及灌封（分装）系统。 * 5801生产一定周期后，应进行再验证。 * 5901验证工作完成后应写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。 6001验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存，验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。,GMP对验证的要求,重点

6、 强调企业必须进行药品生产验证； 强调验证必须有组织，有方案，按照程序开展； 对验证的检查侧重放在验证方案、原始验证记录和数据上； 对在验证上弄虚作假，将判定该验证资料无效； 对公用系统、关键设备分别进行逐一验证。其中空调系统、工艺用水系统、过虑系统、清洗消毒效果、灭菌设备的验证是检查的重点。特别是工艺用水系统、空调的验证要求有三个生产周期。,验证概述,验证是质量保证的一部分，但它与生产一词一起使用就意味着要作大量的事情。 包括对厂房设施、公用系统和生产工艺的系统化研究，旨在表面它们能否持续稳定的达到要求。 验证本身并不能改善生产工艺。它只能证明生产工艺是用科学方法开发出来的并处于受控状态。,

7、验证的概述,验证的内容划分为： 新药开发过程验证 药品生产过程验证 药品检验过程验证 验证的基本原则： 符合有关验证规范要求的原则 切合实际的原则 符合验证技术要求的原则,验证的概述,验证的先后顺序： 1、计量的验证（检定或校准）。 2、实验室环境监测合格，检验仪器和检验方法的验证。 3、厂房、公用系统的验证。 4、物料验证。 5、关键设备的验证。 6、生产工艺验证。 7、清洁消毒验证。,验证的概述,验证文件主要包括： 验证总计划（即验证规划）、验证计划、验证方案、验证原始记录、验证报告、验证总结(包括验证小结和项目验证总结)及实施验证过程中形成的其他相关文档或资料。 经过验证的工艺是指能够证

8、明其具有高度的保证能力，确保持续稳定地进行生产并使产品质量达到预期设计标准并经过正式批准的生产工艺。,验证概述,验证基本上分为四大类： 前验证(Prospective Validation) 回顾性验证（Retrospective Validation） 再验证（Revalidation） 同步验证（Concurrent Validation）,验证概述,前验证： 系指一项工艺、过程、系统、设备或材料等在正式投入使用前进行的，按照预定验证方案进行的验证。 适用条件：通常用于产品要求高，但没有历史资料或缺乏历史资料，靠生产控制及成品检查不足以确保重现性及产品质量的生产工艺或过程。,验证概述,回顾

9、性验证： 指以历史数据的统计分析为基础的指在正式正式生产工艺条件适用性的验证。 适用条件：当有充分的历史数据可以利用时。,验证概述,再验证 系指一项工艺、过程、系统、设备或材料等经过验证并在使用一个阶段以后进行的，旨在证实已验证状态没有发生漂移而进行的验证。关键工艺往往需要定期进行再验证。 根据再验证的原因，可以将再验证分为下述三种类型： 药监部门或法规要求的强制性再验证； 发生变更时的“改变”性再验证； 每隔一段时间进行的“定期”再验证。,验证概述,再验证（强制性再验证和检定）： 1无菌操作的培养基灌装试验； 2计量器具的强制检定； 3一年一次的高效过滤器检漏也正在成为验证的必查项目。,验证

10、概述,再验证（改变性再验证）： 药品生产过程中，由于各种主观及客观的原因，需要对设备、系统、材料及管理或操作规程作某种变更。有些情况下，变更可能对产品质量造成重要的影响，因此，需要进行验证，这类验证称为改变性再验证。,验证概述,再验证（定期再验证）： 由于有些关键设备和关键工艺对产品的质量和安全性起着决定性作用，如无菌药品生产过程中使用的灭菌设备、关键洁净区的空调净化系统等。因此，即使是在设备及规程没有变更的情况下也应定期进行再验证。,验证概述,同步验证： 指生产中在某项工艺运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据作为验证文件的依据，以证明某项工艺达到预定要求的一系列活动。 适用

11、条件：通常适用于非无菌制剂生产工艺验证，对于口服制剂中一些新品及新工艺比较复杂不适用。,验证概述,同步验证： 同步验证的方式用于某种非无菌制剂生产工艺验证，通常有以下先决条件： 有完善的取样计划，即生产及工艺条件的监控比较充分； 有经过验证的检验方法，方法的灵敏度及选择性等比较好； 对所验证的产品或工艺过程已有相当的经验及把握。,关于再验证（重点介绍）,在实施影响产品生产工艺方法并可能改变产品特性的变更时，必须进行再验证。 要求进行再验证的一些典型变更包括： -原料的变更。活性原料和辅料在物理特性如密度、粘度、粒径大小分布和结晶形态的改变都可能对生产工艺过程或产品质量造成影响。 -包装材料的变

12、更。用塑料瓶代替玻璃瓶的包装方法改变，进而可能会影响产品稳定性。 -生产工艺的变更。在混合方式或时间、干燥温度和冷却方法的变更可能会对生产工艺过程或产品质量造成影响。,关于再验证,-设备（包括计量仪表）变更可能会影响生产工艺和产品，维修和养护（如更换关键部位的设备部件）可能会影响生产过程。 -生产区域和辅助系统的变更，如生产区域或辅助系统的重新调整或布局可能会导致生产工艺的变更，辅助系统（如送风系统的维修或维护）可能会改变环境条件，因此需要再验证或再确认，特别是对无菌药品。 -在自检或质量审计中或通过生产数据的趋势分析可能会发现意外的变更或偏差。,关于再验证,即使有经验的操作人员按照既定的规程

13、进行正确的作业，也有可能逐渐地发生工艺变更。类似的，设备磨损也可能导致渐近式变更。 因此，即使没有发生目的性变更，也应进行再验证。,再验证如何进行,根据最近验证后收集的历史数据（如中间控制或成品检验结果）制定再验证方案。在对这些历史数据分析总结中，应评估数据发展趋势。 对于一些生产工艺如灭菌工艺，应进行附加的工艺试验，以补充历史数据。所要求的试验程度取决于初始验证。,进行定期再验证时应注意的因素,是否发生了基准处方和生产方法以及批量的变化；如果是，是否评估了它们对产品质量的影响？ 是否按既定方案和计划对仪表进行检定/校准？ 是否按照既定方案和计划进行设备预防性维修？ SOP变更是否恰当？ 是否

14、按照SOP实施？ 是否执行关于清洁和卫生方面的规程？ 分析方法是否发生了变更？,实施验证、再验证的先后顺序：,计量器具必须得到检定或校准； 实验室环境监测合格；检验仪器和方法得到验证； 厂房、公用系统得到验证； 关键设备验证； 生产工艺验证； 清洁验证。,合适的验证对药品生产的作用,加深对生产工艺的理解，降低偏差风险，确保生产过程的顺利进行。 减少质量缺陷成本。 降低药品监督部门检查发现GMP偏差的可能性。 经过全面验证的工艺，可以更少的中间控制和成品检验。,验证的组织及程序,验证的组织机构,验证的组织及程序,验证的组织及程序,验证的实施步聚,成立验证机构,验证计划,验证方案的起草,方案会稿、

15、审核,验证方案的批准,验证资料整理归档,验证证书,验证报告,验证记录分析、评价,验证实施,验证方法的适用性选择,选择的原则： 法规的符合性 设备的稳定性及可靠性 产品的质量特性 控制的准确性 质量风险 验证的成本,验证的范围及对象,公用系统验证 空气净化系统 工艺用水系统 生产工艺及其变更 设备验证 检验方法验证 清洗验证 主要原辅材料变更,验证实施要点,对产品进行分类（剂型）、分组（产品特性等） 清理设备清单 对照设备清单建立验证总计划 验证项目分类 公用系统 -厂房、设施 -空调系统 -工艺用水 -气体介质,验证实施要点,设备验证 -关键生产设备（对照清单清理） 相同设备有多台问题（方案可

16、以一个，但验证记录、报告分开） 工艺验证 按品种规格进行 清洁验证 相同设备用于不同特性产品生产的问题 检验方法验证,制造工艺流程与验证要点分析,制造工艺流程与验证要点分析,验证检查的范围,检查表要点 验证的组织文件 验证总计划 验证内容：是否包括空气净化系统、工艺用水系统、生产工艺及其变更、设备清洗、主要原辅材料变更。关键设备及无菌药品的验证内容是否包括灭菌设备、药液滤过及灌封（分装）系统。 检查验证文件：验证方案及报告，内容是否符合要求。 -是否按照验证计划进行验证 -尤其无菌制剂生产过程的环境监控、灭菌设备、清洗消毒及效果、存放时限等是否符合要求。,验证检查的范围,-验证方案： .验证的

17、目的和实施的前提条件； .验证采用的方法或程序； .取样方法和检测方法、合格标准； .生产过程所使用的检测设备的校准； .验证原始检测记录、结果是否真实、完整； .批准项目，必要时可注明再验证的周期； .验证报告。 验证结果的总结报告、验证结论等。 验证文件是否具有可追溯性；查验证文件是否有编号系统，保证验证的各种资料可 互相查证。 验证文件应有验证文件一览表。 产品验证文件是否由质量保证部门（QA）按文件要求归档。,验证自检缺陷分析,6001项是出现频次最高的缺陷项目。81.2的企业有这项缺陷。 这说明验证是企业最大的一个薄弱环节。 验证是一项系统工程，需要各部门的专家通力合作才能完成。 从

18、检查员的缺陷项目记录表所反映的事例分析，目前企业验证存在的主要问题如下： 1、无专职验证机构，组织管理不到位，日常的验证管理工作无专人负责；责任不明确或互相推诿。 2、无验证主计划，验证管理缺少系统性和计划性；验证项目不全，或未按计划进行验证。,验证自检缺陷分析,3、验证文件不完整：验证文件无系统的编号，追溯性差；验证方案、记录和报告没有作为一个整体进行归档；原始记录和原始资料未以文件形式归档；验证数据没有进行汇总评价；无偏差漏项记录与调查；无再验证的规定；无验证相关人员的培训记录。 4、验证内容不够完整 如空气净化系统验证无企业详细的环境监控记录，没有确定合适的警戒限和行动限，无详细的空调系统监控图；高效过滤器没有检漏，初中效过滤器的初阻力未确认。,验证自检缺陷分析,工艺用系统验证无材质报告，无系统PID图和取样点图；无贮罐、分配管道的清洗消毒验证，对各功能段的性能确认不