前列腺癌的分子影像.pptx

1、前列腺癌的分子影像学在美国，前列腺癌是非上皮来源的最常见的恶性肿瘤。前列腺癌已经从一个生长缓慢的无痛性前列腺肿块发展成为一个快速发展的耐药克隆体(治疗耐药性)。相当比例的前列腺癌不会影响患者的预期寿命。诊断为前列腺癌患者的5年生存率在局部病变患者中为100%，在远处转移患者中为28%。前列腺癌的自然史和临床病程明显不同，因此了解生物学特异性是准确诊断和个体化治疗的必要条件。前列腺特异性抗原(PSA)筛查是有争议的，因为它的低特异性和过度治疗的风险。组织活检标本可用于诊断前列腺癌，尤其是弥漫性病变。分子成像具有非侵入性和特异性检测前列腺癌的潜力。目前，许多分子成像探针可分为(1)增加细胞代谢，(

2、2)靶向前列腺癌的特异性膜蛋白和受体分子，(3)粘附于前列腺癌转移性骨肿瘤的邻近骨基质。前列腺癌细胞的高代谢和血管变化可以通过胆碱、乙酸、葡萄糖、氨基酸和核苷酸的放射性标记类似物来评估。雄激素受体、前列腺特异性膜抗原和胃泌素释放肽受体(铃蟾肽)在前列腺癌中高度表达，可通过特异性放射性标记的成像探针进行靶向和鉴定。由于转移性前列腺癌细胞可在邻近骨组织中诱导成骨细胞信号转导途径，骨友好型放射性示踪剂是检测骨转移的敏感工具。分子成像技术，(1)细胞代谢成像，(2)受体和膜蛋白成像，(4)骨基质分子成像，(1)基因成像，(1)细胞代谢成像。与良性组织相比，癌细胞对营养物质的吸收和利用有很大差异。特殊标

3、记的营养物将优先被癌细胞吸收，恶性和非恶性组织之间的代谢差异可用于成像。临床使用的放射性标记物：胆碱、乙酸、葡萄糖、氨基酸和氨基酸类似物(即亮氨酸、蛋氨酸、色氨酸)和核苷酸。放射性标记的代谢物对前列腺癌没有特异性，它们的积累可能发生在其他病变中，包括炎症改变、良性肿瘤区域和非前列腺恶性肿瘤。胆碱，胆碱是带电荷的亲水阳离子。在人类肿瘤衍生细胞系和人类乳腺癌、肺癌、前列腺癌和结肠直肠癌中观察到胆碱激酶的过表达。目前，用于正电子发射断层显像的三种放射性标记物的胆碱是11C-胆碱、18F-胆碱和18F-氟乙基胆碱。由于18F的半衰期较长(F18为120分钟，而C11为20分钟)，两者都更便于图像采集。

4、放射性标记的胆碱在胰腺、肝脏、肾脏、泪腺和唾液腺中积累较高，而肾脏排泄率较低。11C-胆碱迅速代谢为11C甜菜碱，18F-胆碱在给药5分钟后被消除并排泄到尿液中。随着时间的推移，肾脏排泄将导致18F胆碱在膀胱中的大量积聚，这可能会掩盖和限制对邻近前列腺病变的评估。因此，骨盆扫描应该在注射18F-胆碱后2分钟和30分钟进行。18F胆碱浓度被认为是恶性的，而减少可能是良性的。图2。正电子发射断层扫描，正电子发射断层扫描.一名70岁男性，前列腺特异性抗原水平升高，并在根治性前列腺切除术后14年复发。在早期(A)和晚期(B)，A是显示18F-胆碱在唾液腺、肝、胰腺、脾、肾、骨髓和肠中的正常分布的最大强

5、度投影冠状图像，而B显示18F-胆碱通过尿液的排泄。示踪剂集中在左腹主动脉淋巴结(箭头)和一个左腹股沟淋巴结(箭头)。在B组，腹主动脉附近淋巴结的示踪剂摄取增加(箭头)，这考虑了转移的可能性；在相同的时间间隔后，腹股沟淋巴结(箭头)显示示踪剂摄取减少，这表明淋巴结有反应。(c-f)相应的轴向CT图像(c，e)和正电子发射断层扫描/计算机断层扫描后融合图像(d，f)。病理学显示18F胆碱在左腹主动脉淋巴结中被吸收(箭头)。胆碱摄取不是前列腺癌特有的，示踪剂积累也可发生在炎症、良性前列腺增生、良性肿瘤和其他恶性疾病中。18F-胆碱的摄取与肿瘤体积相关。肿瘤病变和良性前列腺增生对18F-胆碱的摄取有

6、相当大的重叠。磁共振成像可以显示解剖细节，人工磁共振-正电子发射断层扫描融合图像可以增加前列腺外周带癌变(前列腺癌最常见的部位)的特异性，显示具有典型磁共振特征的高摄取结节(T2WI上的混合信号)(图3)。标题，图3。一名66岁的新诊断前列腺癌患者的前列腺特异性抗原为30微克/毫升进行了18F胆碱正电子发射断层扫描和磁共振成像。早期冠状最大强度投影图像显示前列腺左侧部分的非特异性病变，18F-胆碱摄取(箭头)。(2)轴位T2加权磁共振图像显示左前列腺周围区低信号病变(箭头)，这与组织病理学检查对前列腺癌的诊断一致。融合图像结合轴向正电子发射断层扫描图像和前列腺磁共振图像描绘了左外周区域的18F

7、-胆碱活性(箭头)。18F-胆碱正电子发射断层扫描和磁共振成像可用于前列腺癌的分期(图4)。11C和18F胆碱在检测具有中度至高度盆腔淋巴结转移风险的前列腺癌中具有低敏感性和高特异性(图5)。基于胆碱的正电子发射断层成像用于检测根治性前列腺切除术或放疗后的复发。对于前列腺窝和淋巴结的复发，总的敏感性和特异性较高。图4。一名72岁新诊断为前列腺癌的男性患者的18F-胆碱正电子发射断层扫描和磁共振成像。(一)晚期最大强度投影图像，18F-胆碱正电子发射断层扫描显示示踪剂集中在多个骨病变(箭头)。(2)骨盆轴位正电子发射断层扫描融合成像，示踪剂集中在左侧髋臼(箭头)，有助于确诊(3)轴位CT显示左侧

8、髋臼有轻微硬化改变(箭头)。相应的轴位T1加权磁共振图像显示左侧髋臼有轻微的低信号改变(箭头)。标题，图5。一名70岁的男子接受了6个月的根治性前列腺切除术。前列腺特异性抗原增加(1.9纳克/毫升)，他被怀疑复发。进行18F-胆碱正电子发射断层扫描成像。早期冠状最大密度投影显示多个淋巴结中有局灶性示踪剂摄取(箭头)。(b-d)在轴向融合正电子发射断层扫描/计算机断层扫描图像中，三个盆腔淋巴结(箭头)中的盆腔前列腺病变的示踪剂浓度。乙酸是脂肪酸生物合成和其他组织和细胞化合物的基本成分。醋酸盐主要用于形成乙酰辅酶a。作为乙酰辅酶a，醋酸盐离子将碳原子转移到柠檬酸循环中作为能量来源。乙酰辅酶a及其代

9、谢产物丙二酰辅酶a也是延长脂肪酸链的主要碳源，也是构成细胞膜的磷脂和糖脂的主要成分。乙酰辅酶a是胆固醇生物合成的基本分子，对细胞膜结构、脂溶性维生素和类固醇激素前体非常重要。在前列腺癌细胞中，脂肪酸合成酶的高表达被认为是增加细胞摄取乙酸的最可能的分子基础。11C-乙酸和18F-乙酸被引入人体，示踪剂广泛分布于心脏、肾脏、肝脏、脾脏、胰腺、唾液腺、小肠、骨髓和骨骼肌。由于醋酸的快速吸收和代谢，PET图像采集通常在给药后5至15分钟之间。在正常组织中，11C-乙酸被代谢为11C-CO2，11C-CO2通过肺排泄，但几乎不通过肾排泄。18F-乙酸通过肾脏排出。示踪剂可以被前列腺癌细胞特异性吸收，并且

10、它们也可以在其他高代谢状态下积累，例如炎症组织、良性肿瘤或其他癌症。11C-乙酸正电子发射断层扫描在原发性前列腺癌的诊断中不如磁共振成像，因为它在前列腺癌中的吸收类似于良性前列腺增生。11C-乙酸显像的敏感性和特异性分别为73%和79%。在根治性治疗后复发的情况下，示踪剂具有高特异性，但缺乏敏感性。与胆碱正电子发射断层扫描和乙酸正电子发射断层扫描相似，前列腺癌早期复发的检测是有限的。标题，图6。新诊断为前列腺癌的64岁男性的活检结果(格里森评分，44=8；前列腺特异性抗原水平为30微克/毫升11C-乙酸正电子发射断层显像和68微克/毫升铃蟾肽类似物正电子发射断层显像。11C-醋酸盐正电子发射断

11、层扫描图像(A)和68ga-RM2正电子发射断层扫描图像(B)显示右侧前列腺周围区有可疑病变(箭头A和B)。葡萄糖，葡萄糖是一种普遍存在于人体内的能量，尤其是在高代谢细胞中。跨膜葡萄糖转运蛋白和己糖激酶的表达增加，可出现在各种类型的癌症中。放射性标记的葡萄糖类似物FDG也通过跨膜葡萄糖转运蛋白进入细胞，并被己糖激酶磷酸化。FDG的药代动力学使FDG示踪剂广泛分布于恶性肿瘤和炎症性疾病。在前列腺组织中，良性前列腺增生和前列腺癌对FDG的摄取不同，这与肿瘤分化程度、雄激素依赖性和肿瘤缺氧有关。由于新诊断的前列腺癌中FDG摄取量低，示踪剂在正常和异常前列腺组织中的积累有相当大的重叠。FDG PETC

12、T在前列腺癌分期中的价值是有限的。氨基酸亮氨酸是一种能激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)途径的必需氨基酸。该途径控制信使核糖核酸的翻译、核糖体合成、自噬和细胞代谢。mTOR信号通路的失控发生在许多癌症中。在前列腺癌中，这种失控将有助于癌症的发展。FACBC是一种放射性标记的亮氨酸类似物，用于正电子发射断层成像。其正常分布包括肝脏和胰腺的高吸收，以及唾液腺、垂体、肠和骨髓的中度至轻度吸收。L-亮氨酸优先在肌肉细胞中代谢，随着时间的推移，FACBC将逐渐在肌肉组织中积累。通常在给药后3分钟，在示踪剂在膀胱中积聚之前进行成像。FACBC的摄取不是前列腺癌特有的，可能是良性前列腺增生、炎症和良性肿

13、瘤。前列腺癌的正电子发射断层扫描具有较高的准确性，有助于发现更多的前列腺和前列腺外疾病。标题，图7。一名65岁的前列腺癌患者新诊断的活检进行了流式细胞术正电子发射断层扫描/磁共振成像(格里森评分，4 4=8；变压吸附水平为3.6纳克/毫升)。(一)8毫米骨盆髂外淋巴结(一)T2加权磁共振图像(箭头)。轴位正电子发射断层扫描正电子发射断层扫描/磁共振图像显示在淋巴结中摄取了示踪剂(箭头)。组织病理学检查显示有淋巴结转移。蛋氨酸是哺乳动物细胞生长、正常发育和稳定状态的必需氨基酸。在细胞生物化学中，其代谢物为其他代谢提供甲基。因此，蛋氨酸涉及多种生化途径，可以提供一些分子化合物，主要用于蛋白质合成、

14、染色质和蛋白质甲基化、谷胱甘肽合成和保护细胞免受氧化应激。一些用同型半胱氨酸、甲硫氨酸及其前体标记的类似物已经用于肿瘤成像。其中，11C-甲硫氨酸是唯一也进行过评估的前列腺癌患者。静脉注射后，11C-甲硫氨酸迅速从血液中去除，其生理分布包括肝脏、胰腺、唾液腺、扁桃体、骨髓、睾丸和心肌。11C-甲硫氨酸没有肾排泄，这使得它成为骨盆肿瘤的有意义的示踪剂。色氨酸色氨酸是一种必需氨基酸，用于蛋白质合成和血清素的生化前体。像前列腺癌一样，在正常前列腺组织中可以发现5-羟色胺神经内分泌细胞。这些细胞在高分化和高等级前列腺癌中更常见，在去势抵抗性癌症中浓度最高。对激素难治性转移性前列腺癌患者的研究表明，11

15、C标记的血清素的摄取将在骨骼病变中增加。核苷是核酸的基本结构，核酸的充分合成对于恶性细胞的克隆和增殖是必要的。放射性标记的核苷，主要是胸腺嘧啶核苷及其类似物，胸腺嘧啶最初被用作抗肿瘤和抗逆转录病毒药物，因为它被用作脱氧核糖核酸合成的链终止剂。18F-胸苷毒性低，已用于各种癌症。然而，这种示踪剂尚未用于前列腺癌患者，胸腺嘧啶类似物- FMAU，它集中在前列腺癌。与胸腺嘧啶相比，FMAU在骨髓中吸收较少，排泄较少，这使得对前列腺癌进行成像更有意义。受体和膜蛋白成像，1。雄激素受体，2。前列腺特异性膜抗原。胃泌素释放肽受体，1。雄激素受体在男性性特征的发育和维持中起重要作用，包括前列腺上皮细胞的增殖

16、。雄激素在前列腺癌的发展中起主要作用。雄激素受体是一种细胞质分子，与其配体结合，作为转录因子进入细胞核。雄激素受体的表达或过表达可以在前列腺癌的每个阶段发现。与5-二氢睾酮相似的二氢睾酮是前列腺中主要且最有效的雄激素。静脉注射后，5-羟色胺通过结合球蛋白和激素或被动扩散穿过细胞膜。在前列腺癌中，注射后约20分钟，二氢睾酮的吸收达到峰值。二氢睾酮的有效半衰期为12小时，其排泄主要通过肝脏的胆管树和肾脏进入膀胱。胰腺、肾上腺、小肠和骨髓也可能吸收小剂量的示踪剂(图8)。二氢睾酮与雄激素受体的结合是通过生理睾酮水平的急剧下降和抗雄激素药物的给药来实现的。因此，在进行正电子发射断层显像之前，考虑抗雄激

17、素的当前水平是很重要的。如果睾丸激素水平不在去势范围内(高水平)，则正电子发射断层显像可能为阴性。此外，前列腺癌细胞中的突变或选择性剪接可能导致雄激素受体的表达，甚至导致激素结合域的缺失。这些变化也可能影响二氢睾酮的结合，尽管这一假说还没有在分子水平上讨论过。然而，在对去势抵抗性前列腺癌的研究中，发现骨转移患者对二氢睾酮的吸收是不同的。二氢睾酮的积累也可以作为去势抵抗性前列腺癌的预后标志。标题，图8。64岁转移性去势抵抗性前列腺癌患者二氢睾酮的正电子发射断层扫描图像。(a，b)冠状面最大强度投影图像二氢睾酮正电子发射断层显像(a)和矢状面融合二氢睾酮正电子发射断层显像(b)显示弥漫性骨转移。在(c)和(d)中获得的图像是在用XL184 (Cabotinib)治疗6周后用二氢睾酮融合的相应冠状最大强度投影图像(c)和矢状正电子发射断层扫描图像(d)。二氢睾酮与性激素结合球蛋白结合，显示血池活性(c红色箭头)。注意胆管(c绿色箭头)和胆囊(c)，在这两个部位，示踪剂在肝脏和胆囊中排出。示踪剂也通过肾脏排出(箭头C中的黄色箭头)并进入膀胱(箭头C)。前列腺特异性膜抗原PSMA(也称为谷氨酸羧肽酶)是一种跨膜糖蛋白，发现于前列腺上皮细胞、小肠、肾小管细胞、腹腔神经节和唾液腺。PSMA在前列腺癌中的表达是正常组织的100到1000倍。PSMA