个体化治疗时代的老年晚期非小细胞肺癌治疗.ppt

1、个体化治疗时代的老年晚期非小细胞肺癌治疗,吉林省肿瘤医院 张越教授,2011年CSCO年会 厦门,老年肺癌特点 一线化疗：单药还是双药？ 靶向治疗：一如既往还是小心求证？ 二线治疗,2011年CSCO年会 厦门,老年肺癌年龄的界定,世界卫生组织把65岁以上称为老年人 临床研究多以70岁作为界定老年人的标准,Proc Am Soc Clin Oncol, 2002(abstr 1193).,老年人的药动学特点,Proc Am Soc Clin Oncol, 2002(abstr 1193).,内脏血流量，粘膜表面具有吸收功能的细胞数 影响口服药物的吸收 肝组织缩小，局部血流量，药物的代谢 正常人

2、GFR随年龄而逐渐，药物的排泄 25-50岁GFR每年0.067ml/s 50岁以上0.167ml/s,老年肺癌特点,肿瘤最大的独立危险因素为年龄。大于等于65岁的人群肿瘤发生率比65岁以下人群高19倍，死亡率约为65 岁以下人群的15倍。 老年人是肺癌发病的主要群体，据美国19662000 年统计的资料显示，65岁以上人群肺癌发病率比65岁以下人群增加14.7倍(352.3 vs 24)。,2011年CSCO年会 厦门,老年晚期NSCLC是否应该化疗,临床试验中老年人很少被纳入，专门针对老年人的临床研究更少。 Craig等对6 232 例4 期老年NSCLC做了回顾性分析，结果发现化疗可以使

3、患者的中位生存时间延长33天，1年生存率提高9%，风险比为0.8(95%CI：0.76-0.85)。 化疗可以对适合的晚期老年患者能带来益处。,Journal of Clinical Oncology,2001,Vol,19(4),老年肺癌特点 一线化疗：单药还是双药？ 单药治疗 非铂双药化疗 含铂双药化疗 靶向治疗：一如既往还是小心求证？,2011年CSCO年会 厦门,Comparison of Efficacy and Safety of Single-agent and Doublet Chemotherapy in Advanced Non-small Cell Lung Cancer

4、 in the Elderly: A Meta-analysis.,8篇论文1 804例患者纳入分析，男性1 362例，女性368例，IIIB期461例，IV期1 114例，鳞癌600例，腺癌565例，其他410例。 单药和双药方案相比1年生存率无明显差别(HR 0.98; 95% CI: 0.92-1.05)。 双药方案缓解率明显改善(HR 1.31; 95 % CI 1.08-1.58; p = 0.005)， 发生恶心呕吐、中性粒细胞减少、血小板减少、贫血相对危险度增加（HR 1.29, CI 1.13-1.46; HR 1.28, CI 1.17-1.41; HR 1.60, CI 1

5、.26-2.02; HR 1.36, CI 1.19-1.55）。发生腹泻和口腔炎相对危险度两者相似。 作者认为相对于单药方案，双药方案有更高的缓解率，但是未能改善生存时间，而且有更多的血液学毒性。,2010 ASCO Abstract No：7625,单药化疗,常用药物为第三代细胞毒性药物，包括长春瑞滨（NVB，N）、吉西他滨（GEM，G）、紫杉醇（PTX）、多西紫杉醇（TAX）和培美曲塞等，这些药物治疗老年NSCLC均具有前瞻性老年特异性临床研究的数据。,2011年CSCO年会 厦门,Effects of vinorelbine on quality of life and surviva

6、l of elderly patients with advanced non-small cell lung cancer,Journal of the National Cancer Institute, Vol. 91, No. 1, 66-72, 1999,ELVIS是第1个针对老年NSCLC的期临床试验； 入组161例老年NSCLC患者（70岁） ， 随机接受长春瑞宾化疗或最佳支持治疗。,ELVIS试验入组流程,Journal of the National Cancer Institute, Vol. 91, No. 1, 66-72, 1999,长春瑞滨的耐受性也较好， 仅10%

7、的患者发生-度白细胞下降，1%发生-度血小板减少，16%发生贫血。,ELVIS试验生存曲线,Phase III study of docetaxel compared with vinorelbine in elderly patients with advanced nonsmall-cell lung cancer: Results of West Japan Thoracic Oncology Group trial （WJTOG9904）,J Clin Oncol 24:3657-3663, 2006,WJTOG9904 是Docetaxel与Vinorelbine单药治疗老年晚期NS

8、CLC的期研究，共入组了182例患者。 Docetaxel 组n = 89 , Vinorelbine 组n = 91。,WJTOG9904入组流程,WJTOG9904确定了多西紫杉醇单药治疗老年进展期NSCLC的地位,PFS,OS,Docetaxel 5.5M Vinorebine 3.1M P=0.019,hazard ratio, 0.780; 95% CI, 0.561 to 1.085; P = .065,非铂双药化疗,2011年CSCO年会 厦门,Gemcitabine plus vinorelbine yields better survival outcome than vin

9、orelbine alone in elderly patients with advanced non-small cell lung cancer. A Southern Italy Cooperative Oncology Group (SICOG)phase III trial,Lung Cancer 2001;34(suppl 4):S65S69,2001年Frasci等发表了NVB+GEM与NVB单药治疗老年晚期NSCLC的期临床试验结果。 尽管研究设计时每组病例数为120例，但对前120例进行中期分析时，发现联合组具有显著的生存优势，而提前结束试验。,Chemotherapy f

10、or elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer: the Multicenter Italian Lung Cancer in the Elderly Study (MILES) phase randomized trial,J Natl Cancer Inst, 2003, 95(5): 362-372,2003年意大利MILES研究是迄今为止样本量最大的一项老年肺癌期临床研究。 目标：双药联合化疗还是单药化疗？,Survival curves for elderly patients with advanced NS

11、CLC enrolled in MILES,Progression-free survival curves for elderly patients with advanced NSCLC enrolled in MILES,Gemcitabine with either paclitaxel or vinorelbine vs paclitaxel or gemcitabine alone for elderly or unfit advanced non-small-cell lung cancer patients （SICOG 9909）,Br J Cancer, 2004,91(3

12、): 489-497,入组患者264名，83%年龄70岁且PS2，17%年龄70岁且PS=2。 Charlson评分3的患者仅占6%。,Weekly docetaxel versus docetaxel/gemcitabine in the treatment of elderly or poor performance status patients with advanced nonsmall cell lung cancer:a random-ized phasetrial of the Minnie Pearl Cancer Research Network,Hainsworth的一项

13、期临床研究比较了DOC联用GEM与DOC单药在老年人及PSZ的患者的疗效。 可统计患者345名，平均年龄74（38%年龄75岁，35%PS=2）。,Cancer, 2007, 110 (9) :2027-2034,Cancer, 2007, 110 (9) :2027-2034,Cancer, 2007, 110 (9) :2027-2034,Docetaxel (D) plus gemcitabine (G) compared with G in elderly patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Prelim

14、inary results of a randomized phase III Hellenic Oncology Research Group trial （HORG）,希腊肿瘤研究组从2006年6月至2009年12月纳入未治疗70岁NSCLC患者94例，随机分为DG组（49例）和G组（45例），中位年龄分别为74岁（70-84岁）和78岁（70-92岁）。 其中65例IV期， 16 例PS=2。 中位随访时间10.27个月。,2010 ASCO Abstract No：7605,两组病人在MST(15.9m vs. 12.2 m; p=0.072)、中位TTP(3.17m vs. 2.53

15、 m; p=0.227)和客观缓解率(28.3% vs. 11.6%; p=0.066)无差别。 IADL评分7病人MST(10.13 vs. 17.3 m; p=0.025)和中位TTP(2.13 vs. 4.7 m; p=0.023)显著低于IALD评分为7-8病人。 两组出现3/4级粒细胞减少分别为8.1%和6.6% (p=0.545)。 研究者认为DG方案相对G单药方案治疗老年NSCLC不能改善生存时间和疾病进展时间，但是无论应用双药还是单药，IALD评分高的病人能从化疗中受益。,2010 ASCO Abstract No：7605,含铂双药化疗,2011年CSCO年会 厦门,Cisp

16、latin plus gemcitabine or vinorelbine for elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer:the MILES-2p studies,J Clin Oncol, 2007, 25 :4663-4669,J Clin Oncol, 2007, 25 :4663-4669,J Clin Oncol, 2007, 25 :4663-4669,Randomized phase III trial comparing weekly docetaxel (D)-cisplatin (P) combi

17、nation with triweekly D alone in elderly patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): An intergroup trial of JCOG0803/WJOG4307L,年龄70 PS0-1III / IV期初治NSCLC病人 随机分为2组 双药组（139例）: D（20mg/m2）和P（25mg/m2） d1，8，15，4w. 单药组（137例）: D（60mg/m2）d1，3w. 主要终点: OS,J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abst

18、r 7509),中期分析时双药组113例，单药组108例; 75/75：78/22，男/女：70/30，PS0 /1：35/65，III / IV期或复发：32/68）; DP和D组的中位生存时间分别为13.3个月和17.3个月; 试验提前终止。主要的3-4级毒性反应（D /DP）：中性粒细胞减少11%/88，贫血3 / 16，厌食1 / 10，发热性中性粒细胞减少17/0，肺炎3 / 2。DP组发生3例治疗相关性死亡; 经过3个疗程后D组改善症状评分（FACT- L量表）的患者比例较高。,J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 7509),Weekly pac

19、litaxel combined with monthly carboplatin versus single-agent therapy in patients age 70 to 89: IFCT-0501 randomized phase III study in advanced NSCLC,2010 ASCO Abstract No：2,2010 ASCO Abstract No：2,Response Rate at 6 Weeks (ITT),*Main causes : deaths (20 in arm A and 23 in arm B), reduced general c

20、ondition (respectively 7 and 4), toxicity 0 and 4 cases respectively and withdrawal of consent (6 cases),2010 ASCO Abstract No：2,PFS (ITT),6.2,2010 ASCO Abstract No：2,Overall Survival (ITT),2010 ASCO Abstract No：2,Exploratory Sub-group Analysis,Favors Doublet Favors Single Agent,2010 ASCO Abstract N

21、o：2,IFCT-0501,中期结果显示，联合组在主要终点OS（10.3个月对6.2个月）和次要终点PFS（6.2个月对3.0个月）方面均具有显著优势，因而研究提前终止。 联合治疗组3/4级血液学毒性反应较单药组常见，中性粒细胞减少症为47.8%对12.2%。,令人鼓舞的是，IFCT-0501研究纳入了PS评分为0-2的患者，发现PS=2的患者接受联合化疗也可获益。 紫杉醇与卡铂联用适合PS评分为2的患者，PS评分0-2患者必须接受化疗，PS评分为3或4的患者是否愿意接受联合化疗，取决于患者的意愿。,这是不是意味着年龄（70岁）不再是 化疗的障碍？,老年肺癌特点 化疗：单药还是双药？ 靶向治疗

22、：一如既往还是小心求证？ 二线治疗,2011年CSCO年会 厦门,Outcome for elderly advanced non-small cell lung cancer patients treated with bevacizumab in combination with carboplatin and paclitaxel: Analysis of the ECOG 4599 study,Eligible cases = 850 (PC : n=433; PCB : n=417) 70 years: n=224 (26%) 80 years: 1.6% Median age: N

23、on-elderly: 63 years Elderly: 74 years Median number of cycles of therapy for patients 70 yrs PC : 5 cycles PCB : 7 cycles,N Engl J Med (2006) 355:25422550,PFS in Elderly: PCB vs. PC,N Engl J Med (2006) 355:25422550,PCB,OS in Elderly: PCB vs. PC,Toxicity on PCB Arm: Elderly vs. Non-Elderly,N Engl J

24、Med (2006) 355:25422550,AVAiL) 回顾性亚组分析,晚期65岁非鳞癌NSCLC患者贝伐单抗联合吉西他滨/顺铂一线治疗的有效性及安全性。 病人随机分入化疗加安慰剂组，加贝伐单抗7.5mg/m2组及贝伐单抗15mg/m2组. 304例可评价患者中位年龄为68岁； 贝伐单抗组与安慰机组比较，总生存相似，PFS显著延长，ORR分别为安慰剂组30%，加贝伐单抗7.5mg/m2组40%及贝伐单抗15mg/m2组29%. 安全性方面老年患者未出现超过预期的毒副反应。,SAiL,纳入361例超过65岁的老年患者局部晚期或复发性非鳞癌NSCLC患者 SAiL研究接受体力状态（PS）评分

25、为2的患者入组，并允许预防性应用抗凝剂。 与贝伐单抗联合的一线方案除铂双药化疗外，还涵盖了单药、三药及不含铂的双药化疗等，比较接近现实的临床应用。 两组贝伐单抗相关性不良反应（包括充血性心衰、高血压和血栓栓塞等心血管事件在内）的总发生率和3级以上反应发生率均很低，且数值大体相当。 老年亚组应用贝伐单抗的TTP和OS分别达到8.3个月和15.3个月，与65岁以下患者组的相应数据（7.6个月和15.2个月）基本一致。,2011年CSCO年会,老年肺癌特点 化疗：单药还是双药？ 靶向治疗：一如既往还是小心求证？ 二线治疗,Elderly patients benefit from second-line cytotoxic chemotherapy: a subset analysis of a randomized phase II