精准医学时代肺癌诊疗策略及实践

1、精准医学时代肺癌诊疗策略及实践,仅供医疗专业人士参考 443,511.022 2016年9月14日-2017年9月13日,精准医学时代的到来,2015年1月30日：美国奥巴马总统在国情咨文中正式宣布将“精准医学计划”项目列为国策 2015年2月26日：美国学者Collins 和Varmus在New England Journal of Medicine 杂志发表题为“精准医学新计划”的文章， “精准医学”项目的： 短期目标是为癌症治疗找到更多更好的治疗手段 长期目标则是为实现多种疾病的个性化治疗提供有价值的信息 精准医学的定义：应用现代遗传技术、分子影像技术、生物信息技术，结合患者生活环境和临

2、床数据，实现精准的疾病分类及诊断，制定具有个性化的疾病预防和治疗方案,詹启敏. 中华神经创伤外科电子杂志 2015; 1(5):1-3.,肺癌精准医学从IPASS研究开始,Reck M, et al. Expert Rev. Anticancer Ther 2010; 10(6):955-965.,十项随机III期临床研究验证了TKI的卓越疗效,Zhou C, Yao LD. J Thorac Oncol 2016; 11(2):174-186. Wu YL, et al. Ann Oncol 2015; 26:1883-1889. Shi YK, et al. 2016 ASCO Abstr

3、act 9041.,随着靶点选择的精确，TKI 带来的生存获益越来越显著,1. Schiller JH, et al. N Engl J Med 2002; 346(2):92-98. 2. Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol 2008; 26(21):3543-3551. 3. Fukuoka M, et al. J Clin Oncol 2011; 29:2866-2874. 4. Inoue A, et al. Ann Oncol 2013; 24:54-59. 5. Zhou C, Yao LD. J Thorac Oncol 2016; 11(2):

4、174-186.,对于EGFR突变阳性患者，TKI的生存贡献要高于传统化疗,Zhou C, et al. Ann Oncol 2015; 26:1877-1883.,从化疗到TKI治疗，患者生活质量的改善有目共睹,精准医学时代的肺癌诊疗策略究竟如何？,策略一：所有患者，常规检测,明确靶点是肺癌精准医学的基础,An SJ, et al. PLoS One. 2012;7(6):e40109. Serizawa M, et al. Cancer 2014; 120(10):1471-1481.,驱动基因检测带来的临床获益,结论： 伴有已确定驱动突变的患者中，接受靶向治疗者的生存时间较未接受靶向治疗

5、者明显延长 多重基因组检测有助于临床医生选择适当的患者进行靶向治疗和入组靶向治疗临床研究,Kris MG, et al. JAMA 2014; 311(19):1998-2006.,为了明确驱动基因以指导临床多部指南均强调治疗前的基因检测,NCCN Guidelines Non-Small Cell Lung Cancer Version 4.2016. Reck M, et al. Ann Oncol 2014; 25(Suppl 3):iii27-iii39. 中国非小细胞肺癌患者表皮生长因子受体基因突变检测专家组. 中华病理学杂志 2016; 45(4):217-220.,中国EGFR突

6、变检测现状,Yatabe Y, et al. J Thorac Oncol 2015; 10(3):438-445.,EGFR基因突变检测目前存在的问题,Chouaid C, et al. Lung Cancer 2014; 86(2):170-173. Douillard JY, et al. Br J Cancer 2014; 110(1):55-62.,ctDNA血液检测可作为组织检测的有效补充,Santarpia M, et al. Biomark Med 2016; 10(4):417-430. 非小细胞肺癌血液EGFR基因突变检测中国专家共识制订专家组. 中华医学杂志 2015;

7、95(46):3721-3726.,IFUM研究：血液检测阳性可以指导TKI用药,IFUM(易瑞沙后续评估)研究中，血液与配对组织不同EGFR突变状态患者ORR的一致，19外显子缺失患者PFS也一致(10.3月 vs 9.6月),Douillard JY, et al. J Thorac Oncol 2014; 9:1345-1353.,ctDNA检测EGFR突变阳性可用于指导EGFR-TKI治疗,小结(一),所有中国NSCLC患者均应在治疗前进行EGFR突变筛查， 明确突变状态后再进行临床治疗 在无法取得组织标本时， 血液检测可作为可靠的补充,策略二：突变患者，靶向先行,从PFS和缓解率看，

8、十项随机研究奠定了TKI在EGFR基因突变阳性患者中一线治疗的地位,Zhou C, Yao LD. J Thorac Oncol 2016; 11(2):174-186. Wu YL, et al. Ann Oncol 2015; 26:1883-1889. Shi YK, et al. 2016 ASCO Abstract 9041.,对于EGFR突变阳性患者， TKI在缓解率及PFS上显著优于化疗,13.6个月,Takano T, et al. J Clin Oncol 2008; 26:5589-5595.,TKI可显著延长EGFR突变阳性NSCLC患者总生存,首先应保证不错失最有效的治

9、疗手段,Gridelli C, et al. Lung Cancer 2011; 71:249-257.,TKI一线使用与二线使用没有差异吗？,Rosell R, et al. N Engl J Med 2009; 361(10):958-967.,NEJ002研究显示对于EGFR基因敏感突变患者，一线与二线治疗的缓解率,Maemondo M, et al. N Engl J Med 2010; 362:2380-2388.,四大临床研究证实克唑替尼治疗ALK阳性NSCLC的疗效一线优于二线,1. Camidge DR, et al. Lancet Oncol 2012; 13:1011-10

10、19. 2. Frampton JE. Drugs 2013; 73(18):2031-2051. 3. Shaw AT, et al. N Engl J Med 2013; 368:2385-2394. 4. Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014; 371:2167-2177.,LUX-Lung 3 16(2):141-151.,LUX-Lung 3 16(2):141-151.,分析原因可能是由于LUX-Lung 3 16(2):141-151.,荟萃分析：Del19 与 L858R患者PFS与OS风险分析,Kuan FC, et al. Br J Ca

11、ncer 2015; 113(10):1519-1528.,NCCN Guidelines Non-Small Cell Lung Cancer Version 4.2016.,对于明确的突变阳性患者 (包括19DEL及L858R)均推荐EGFR-TKI作为一线治疗,小结 (二),对于明确的EGFR基因突变阳性患者， TKI 疗效显著优于传统化疗 按照最佳治疗优先原则，突变患者一线应给予TKI治疗 不同突变位点TKI治疗可能存在差异，就现阶段证据而言， 无论19Del突变还是21L858R突变均推荐EGFR-TKI作为一线治疗,策略三：复治患者，不能错失,现阶段中国检测率的提升是重中之重,Ya

12、tabe Y, et al. J Thorac Oncol 2015; 10(3):438-445 9(2):154-162.,INTEREST研究，EGFR基因突变患者易瑞沙较化疗显著延长无进展生存期,Douillard JY, et al. J Clin Oncol 2010; 28:744-752.,荟萃分析显示，亚裔复治突变患者中易瑞沙较二线化疗显著降低72%的疾病进展风险,10项研究随机对照研究，3825例患者，其中三项研究提供了EGFR突变阳性患者的PFS数据，共150例,Li N, et al. PLoS One 2014; 9(7):e102777.,EGFR突变阴性和未明患者

13、： 一线不推荐TKI治疗EGFR突变未知腺癌患者：一定不可错失二线TKI治疗机会,NCCN Guidelines Non-Small Cell Lung Cancer Version 4.2016.,小结 (三),目前提升我国EGFR基因突变检测率迫在眉睫 对于实在无法明确突变状态的患者，特别是腺癌患者，在后续治疗中千万不可错失TKI治疗的机会 中国复治腺癌患者推荐进行TKI的治疗,总结,我们从一个“化疗+靶向治疗”的时代进入到了“靶向治疗+化疗”的精准时代 精准医学时代肺癌治疗的策略： 所有患者，常规检测 突变患者，靶向先行 复治患者，不能错失,适应症 本品单药适用于表皮生长因子受体(EGF

14、R)基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗(见【注意事项】)。 本品单药适用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。 用法用量 本品的推荐剂量为250mg(1片)，一日1次，口服，空腹或与食物同服。如果漏服本品一次，应在患者记起后尽快服用。如果距离下次服药时间不足12小时，则患者不应再服用漏服的药物。患者不可为了弥补漏服的剂量而服用加倍的剂量(一次服用两倍剂量)。 当不能整个片剂给药时，例如患者只能吞咽液体，可将片剂分散于水中。片剂应分散于半杯饮用水中(非碳酸饮料)无需压碎，搅拌至完全分散(约需15分钟)，即刻饮下药液。以半杯水

15、冲洗杯子，饮下洗液。也可通过鼻胃管给予该药液。 无需因下述情况不同调整给药剂量：年龄，体重，性别，种族，肾功能，因肝转移而引起的中至重度肝功能损害。 剂量调整：当患者出现不能耐受的腹泻或皮肤不良反应时，可通过短期暂停治疗(最多14天)解决，随后恢复每天250mg的剂量 (见不良反应)。 不良反应 最常见(发生率20%以上)的药物不良反应(ADRs)为腹泻和皮肤反应(包括皮疹、痤疮、皮肤干燥和瘙痒)，一般见于服药后的第一个月内，通常是可逆性的。大约10% 的患者出现严重的药物不良反应(按照美国国立癌症研究所NCI通用毒性评价标准CTC3或4级)。因ADR停止治疗的患者有约3%。详见产品说明书。,

16、易瑞沙简明处方,禁忌 己知对该活性物质或该产品任一赋形剂有严重过敏反应者。 注意事项 当考虑本品用于晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗时，推荐对所有患者的肿瘤组织进行EGFR突变检测。如果肿瘤标本不可评估，则可使用从血液(血浆)标本中获得的循环肿瘤DNA(ctDNA)。 只能使用经论证可用于测定肿瘤或ctDNA的EGFR突变状态的检测方法，检测方法须稳定、可靠并且灵敏，以避免出现假阴性或假阳性的测定结果。 非吸烟、组织学类型为腺癌、女性或亚裔更可能从本品的治疗中获益。这些临床特点也和较高的肿瘤EGFR突变阳性率相关。 观察到接受本品治疗的患者发生间质性肺病，可急性发作，有死亡病例报告(见不良

17、反应)。如果患者呼吸道症状恶化，如呼吸困难，咳嗽，发热，应中断本品治疗，立即进行检查。当证实有间质性肺病时，应停止使用本品，并对患者进行相应的治疗。 已观察到肝功能检查异常(包括丙氨酸转氨酶升高，天门冬氨酸氨基转移酶升高，胆红素升高)(见不良反应), 偶见有表现为肝炎。已有肝衰竭的个例报告，其中某些是致死性病例。因此，建议定期检查肝功能。 肝转氨酶轻中度升高的患者应慎用本品。如果肝转氨酶升高加重，应考虑停药。 已报道在服用华法林的一些患者中出现INR (International Normalised Ratio, 国际标准化比率)升高及/或出血事件(见不良反应)。服用华法林的患者应定期监测凝血酶原