新型降糖药物的研发和展望.ppt

1、盘点2013新型降糖药物的研发和展望,注：本幻灯片中出现的药物都未在中国上市,糖尿病药物研发进展小结,PhRMA 2014,medicine development in diabetes,正在验证的降糖药物分类,改善葡萄糖依赖的胰岛素分泌 刺激或促进胰岛素分泌细胞的增生 抑制糖尿病周围神经病变相关的酶,未来需要验证的降糖药物分类,刺激或促进胰岛素分泌细胞的增生 新一代的口服降糖药物 每周一次的治疗方法 调节胃肠道对葡萄糖的处理过程 针对痛性神经病变 糖尿病肾病,新型降糖药的临床特点,针对血糖升高的病理生理学机制 作用位点与传统降糖药显著不同 不发生低血糖 不影响或降低体重 部分药物保护B细胞

2、，维持长期疗效 改善心血管高危因素 更方便使用 改善心血管预后？,新药的研发进展，取决于对疾病本质的理解,引起高血压的不同可能机制,Theodore A. Kotchen , Hypertension 2011, 58:522-538,HYPERGLYCEMIA,Decreased InsulinSecretion,Increased,HGP,Isleta cell,IncreasedGlucagonSecretion,Decreased incretin effects,多种器官和机制 参与血糖升高,糖尿病研究的认识进展,1920S-1930S,1970S,1985 当时,1988,1993

3、,1995,2000,2005,2012 现在,2020-2030 将来,胰岛素抵抗,胰岛素增敏剂治疗,糖尿病预防,遗传学,转化和实现,T2D胰岛素分泌不足和 胰腺b细胞功能障碍,T2D胰岛素抵抗观点,葡糖糖钳夹技术,微小模型,发现GLP-1,HOMA N=10-30,胰岛素抵抗综合征,胰岛素抵抗和b细胞功能障碍呈双曲线关系 N=100,T2D发展过程中，b细胞功能逐步下降,糖尿病预防研究 N=500-3000,T2D与基因相关（GWAS） N300000,Nolan JJ,et al.Estimating insulin sensitivity and beta cell function:

4、 perspectives from the modern pandemics of obesity and type 2 diabetes., Diabetologia.2012 Nov;55(11):2863-7.,肥胖与2型糖尿病流行病学 N300000000,认识手段及其病理生理机制的进展,新药研发的过程，漫长而坎坷的历程,新药从确认化合物到上市大约需要15年时间,SABCS 2012 .Clinical Trial Designs for New Therapies:What Agents Should Go into Trials?,从纷繁复杂的现象中找到干预靶点,Genomic

5、and Personalized Medicine,Elsevier,2012, Molecular medicine, chapter 4,omics,系统生物学运用计算机运算法则，依据代谢途径或功能将相关数据连接集合,符号代表单个数据或通过组学生成的数据集,药物研发的过程,临床前研究,成立研究小组 设定目标,合成新型化学物质,在试管和动物体内进行疗效和安全实验 进行药物选择,在动物体内规划、测试扩大合成的稳定性以及长期安全,向FDA申请新药临床研究,临床研究,I期：健康人群研究(耐受性),II期：患者研究(疗效),III期：众多患者的大型临床研究,新药申请(NDA),FDA审核NDA,药物

6、被批准上市,Lombardino JG, Theroleof themedicinalchemistindrugdiscovery-then andnow. Nat RevDrugDiscov.2004 Oct;3(10):853-62.,糖尿病药物的研发脚步从未停歇,parts I,parts II,parts III,20世纪,胰岛素 磺脲类 格列奈类 胰岛素增敏剂 双胍类 a-糖苷酶抑制剂,21世纪早期(近十年),GLP-1 类似物 DPP-VI 抑制剂 胰淀粉样多肽类似物 SGLT-2 抑制剂,将来,胰高糖素拮抗剂 蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂 糖原磷酸化酶抑制剂 a-淀粉酶抑制剂 金属复合

7、物 瘦素 醛糖还原酶抑制剂 葡萄糖激酶激活剂 自然产品 免疫学方法 保护b-细胞 各种具有抗糖尿病作用的杂环分子,Mehanna A, Antidiabeticagents:past,presentandfuture. FutureMed Chem.2013 Mar;5(4):411-30.,目前糖尿病药物的治疗现状,疗效： 单药控糖不佳，需联合治疗 未能修复b-细胞功能,不良事件： 心血管风险 低血糖 增加体重,耐受性差,1.Cheon HG, et al. Latestresearchanddevelopmenttrendsinnon-insulinanti-diabetics. Arch

8、 Pharm Res.2013 Feb;36(2):145-53. 2.Safavi M,et al. The importance of synthetic drugs for type 2 diabetes drug discovery. Expert Opin Drug Discov. 2013 Nov;8(11):1339-63.,现有糖尿病药物的作用机制和靶点,Safavi M,et al. The importance of synthetic drugs for type 2 diabetes drug discovery. Expert Opin Drug Discov. 20

9、13 Nov;8(11):1339-63.,噻唑烷二酮类 双胍类,磺脲类 非磺脲类 GLP-1类似物 DPP-4抑制剂,磺脲类,双胍类,肥胖15 Suppl 1:1-5.,研发中的基础胰岛素,在T1DM患者中，与甘精胰岛素(U100)相比，新型甘精胰岛素U300制剂在稳态下的PK和PD特性更加平稳，持续时间更长,2013 ADA. ,U100：来得时(甘精胰岛素),III期 EDITION I研究显示：新型甘精胰岛素U300制剂控制T2DM血糖的疗效与甘精胰岛素(U100)相同，且低血糖发生率低,2013 ADA. ,U100：来得时(甘精胰岛),新型甘精胰岛素U300制剂预计2014年上市,

10、胰岛素,速效胰岛素,改变给药方式 吸入胰岛素 加入可加速胰岛素吸收的佐剂 加入透明质酸酶,改变给药方式,口服胰岛素 胰岛素透皮贴,基于肠促胰素的治疗已有多种药品,GLP-1受体激动剂,DPP-4抑制剂,研发中的Incretin类药物,口服GLP-1受体激动剂 GIP/GLP-1 双重激动剂 GLP-1受体激动剂及胰高血糖素受体拮抗剂的双重作用长效多肽 链接-锚定不同的大分子以延长GLP-1的作用时间 胰岛素原-转铁蛋白 蛋白酶等,肾脏通过主动转运，每日滤过和重吸收180g葡萄糖,Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F108; Lee Y

11、J, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S2735; Brown GK. J Inherit Metab Dis 2000;23:237246.,特定葡萄糖转运体(SGLT) 负责肾脏的重吸收,SGLT1 10%,近端小管,S1,肾小球,远端小管,亨利袢,集合管,葡萄糖滤过,葡萄糖重吸收,S3,10% 的葡萄糖是从S3段重吸收,高达90% 的葡萄糖是从 S1/S2 段重吸收,S2,最小葡萄糖排泄,SGLT2 90%,肾脏是葡萄糖滤过和重吸收最重要的一环,参与肾脏葡萄糖重吸收的转运蛋白,GLUT 家族 易化扩散的葡萄糖转运蛋白. 被动双向转运. 13 个亚型 (G

12、LUT112 和 H+/肌醇转运蛋白HMIT).,SGLT家族 钠-葡萄糖共转运蛋白 主动单向转运 6个亚型(SGLT16). SGLT1 (小肠刷状缘和近端小管S3 段) SGLT2 (近端小管S1和S2段),Zhao F, Keating AF. Curr Genomics 2007;8:11328. Wright EM, et al. Physiology.2004;19:3706.,SGLT-2抑制剂的疗效比较,Dapagliflozin(达格列净)再次向FDA提交上市申请,Dapagliflozin有可能增加患者乳腺癌和膀胱癌的风险，2012年FDA拒绝了Dapagliflozin的

13、上市申请,2013年，阿斯利康和百时美施贵宝提交了更多的临床数据以便FDA对Dapagliflozin的风险-获益状况进行更好的评估,Dapagliflozin对T2DM心血管安全性的研究已启动,1.Burki TK. Lancet. FDA rejects novel diabetes drug over safety fears. 2012 Feb 11;379(9815):507. 2. 3. /ct2/show/NCT01730534?term=DECLARE-TIMI5873(9):979-88. 2.

14、/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm345848.htm,新出现的一类糖尿病药物,现有糖尿病药物家族新成员,复方制剂,IDegLira (NN9068)已向EU递交上市申请,IDegLira是德谷胰岛素+利拉鲁肽的复方制剂，用于治疗T2DM,III期临床研究已取得阳性结果,1. 2./ct2/show/NCT01392573?term=NCT01392573(203):35-51.,双重PPAR-/激活剂可有效改善胰岛素抵抗,一项动物实验，分别给予6周大小的雄性ZDF鼠aleglitazar 0.

15、3 mg/kg/天或赋形剂（每组n=10）13周，以及年龄相匹配的非糖尿病鼠作为对照，评估aleglitazar的疗效。,Bnardeau A, et al. Effects of the dual PPAR-/ agonist aleglitazar on glycaemic control and organ protection in the Zucker diabetic fatty rat. Diabetes Obes Metab. 2013 Feb;15(2):164-74.,HOMA-IR,双重PPAR-/激活剂可有效改善血糖,一项动物实验，分别给予6周大小的雄性ZDF鼠aleg

16、litazar 0.3 mg/kg/天或赋形剂（每组n=10）13周，以及年龄相匹配的非糖尿病鼠作为对照，评估aleglitazar的疗效。,Bnardeau A, et al. Effects of the dual PPAR-/ agonist aleglitazar on glycaemic control and organ protection in the Zucker diabetic fatty rat. Diabetes Obes Metab. 2013 Feb;15(2):164-74.,空腹血糖(mmol/l),Aleglitazar 因严重心血管事件被终止临床研究,Ro

17、che halts investigation of aleglitazar following regular safety review of phase III trial. Basel, 10 July 2013,罗氏因AleglitazarIII期研究(AleCardio)有效性欠缺和心血管安全问题 而终止所有临床研究,FGF21的药理作用,FGF-21在肝脏、白色脂肪组织、胰等自分泌、旁分泌，并进入循环,FGF21类似物的研发进展,Reitman ML,et al. FGF21mimeticshowstherapeuticpromise. Cell Metab.2013 Sep 3

18、;18(3):307-9.,FGF21可有效改善胰岛素敏感性,一项动物实验，6周大小的雄性糖尿病 db/db 鼠和非糖尿病db/m 鼠，分为3组，1组：非糖尿病db/m 鼠，未采取治疗(n=4) ；2组：糖尿病 db/db 鼠，赋形剂治疗； 3组：糖尿病 db/db 鼠，FGF21治疗，每天注射一次，共治疗3个月，评估FGF21对胰岛素敏感性的影响,Kim HW,et al. Fibroblast growth factor 21 improves insulin resistance and ameliorates renal injury in db/db mice. Cell Metab

19、.2013 Sep 3;18(3):333-40. Endocrinology.2013 Sep;154(9):3366-76.,治疗时间,血糖水平(mg/dL),HOMA-IR： 稳态模型胰岛素抵抗指数,HOMA-IR,db/m 安慰剂 db/db +赋形剂 db/db+FGF21,db/db +赋形剂 db/db +FGF21,#,P0.01 ，#,P0.001 vs db/db+赋形剂； *,P0.01, *,P0.001 vs db/m 安慰剂,FGF21可有效改善空腹血糖,一项随机、安慰剂对照、双盲、概念验证试验，46例T2DM肥胖患者随机接受安慰剂或LY2405319 3、10或2

20、0mg/天，共治疗28天，评估LY2405319对空腹血糖的疗效,Gaich G,et al. The effects of LY2405319, anFGF21analog, in obese human subjects with type 2diabetes. Cell Metab.2013 Sep 3;18(3):333-40.,与基线相比的变化(%),空腹血糖,基线,3mg,10mg,20mg,Presentation title,Slide no 48,Date,G蛋白耦联受体激动剂G-Protein Coupled Receptors(GPRs) Agonists,自由脂肪酸受体

21、1(FFAR1)激动剂促泌的机制,Bailey CJ. Could FFAR1 assist insulin secretion in type 2 diabetes? Lancet. 2012 Apr 14;379(9824):1370-1.,葡萄糖,GLUT2,葡萄糖激酶,葡萄糖代谢,葡萄糖激酶 激活剂,胰腺b细胞,磺脲类 氯茴苯酸类,GPR119 激动剂,GLP-1受体 激动剂,胰岛素,胰岛素,胰岛素原合成,膜去极化,Ca2+/钙调素依赖性蛋白,Ca2+通道,K+-ATP通道,Ca2+,IP3,PLC,DAG,PKC,ATP,PKA,cAMP,K+,FFAR1 激动剂,靶点：G蛋白耦联受

22、体,靶点：,一个- 850蛋白质家族，有多种配体，这些配体对代谢产生不同影响。主要与脂肪酸受体结合,结合脂肪酸的GPCR能影响炎症、胰岛素释放和调节胰岛素活性,可能的药物作用机制：,激活GPR，促进萄糖依赖性胰岛素的释放。减少炎症，可能会提高胰岛素敏感性,动物模型：,Istaglandins Other Lipid Mediat.2009 89:53-6 Hollis and Huber,Diabetes,Obesity and Metabolism 2011;1:1,肠内分泌细胞,降低出现高脂诱导胰岛素抗性的可能,结肠炎,敲除小鼠,FFAR 1激动剂- TAK-875因肝脏安全被终

23、止研发,武田因担忧肝脏安全问题，终止TAK-875的临床研究,11羟化酶抑制剂 （11HSD-1i）,糖皮质激素选择性抑制剂,11-HSD1主要在肝脏和脂肪组织中表达 11- HSD1=11-还原酶。 11-HSD2=11-脱氢酶 BVT-2733PEPCK, G-6-碱性磷酸酶，葡萄糖，胰岛素,可的松 皮质醇 活性下降 活性增强,11HSD-1 11-HSD2,11羟化酶抑制剂- 1,11羟化酶抑制剂1,靶点：11 HSD-1,1型11-羟基固醇脱氢酶，是在肝脏、脂肪组织、和中枢神经系统中高度表达的一种NADPH依赖性酶,增加内脏脂肪组织和肝脏内可的松向皮质醇的转化能使内脏系统产生“类库兴（

24、氏）综合征”，导致“代谢综合征”和糖尿病,可能的药物作用机制：,抑制微粒体酶11HSD，防止可的松还原成活性激素皮质醇（或抑制啮齿类动物中皮质酮的生成）,血浆皮质酮浓度正常 脂肪皮质酮升高 内脏型肥胖 胰岛素抵抗 高脂血症 食欲过盛 高血压,11-HSD1-/-小鼠,改善糖耐量 HDL升高 高脂饮食时的体重增加减少 抗心血管疾病,靶点：,动物模型：,11-HSD 1在脂肪中的过度表达：,Kotelevtsev,et al. Proc Natl Acad Sci USA 1997,94:14924 Morton,rt al.J Biol Chem 2011;276:41293 Morton,et

25、 al. Diabetes 2004,53:931,11羟化酶抑制剂-INCB13739,特性:,因赛特公司的口服活性小分子,11-HSD1的选择性抑制剂,IC50（1.1 nM）,完全抑制脂肪组织和肝脏的11-HSD1,4周单药治疗改善胰岛素敏感性 （胰岛素钳）,临床试验阶段：,体重指数（BMI） 30公斤/受试者的葡萄糖下降更多（在BMI30 kg/m2的受试者中（n=18），200 mg组的安慰剂调整后HbA1c变化为-0.9%，而BMI30 kg/m2的受试者（n=21）为-0.2）。,302例入组，228例患者（75%）完成了12周治疗期,在2型糖尿病患者中对接受二甲双胍单药治疗的T

26、2DM患者开展的一项12周剂量范围研究,Rosenstock et al.Diabetes Care 33:1516-1522,2010,目前处于研发阶段的11b-HSD1抑制剂,Rouquet T,et al. The central question of type 2 diabetes. Pharm Pat Anal. 2013 May;2(3):399-427.,炎症、细胞因子引起胰岛素抵抗的机制,Pickup JC,et al. Inflammation and activated innate immunity in the pathogenesis of type 2 diabe

27、tes. Diabetes Care.2004 Mar;27(3):813-23.,生活方式，如饮食、吸烟、活动少、压力,年龄,激活天然免疫系统,动脉粥样硬化,细胞因子,基因 种族,细胞因子和 急性期反应,细胞因子，如IL-6，TNFa,和急性期反应,T2DM 胰岛素抵抗 血脂异常 ？中心性肥胖 ？高血压,胎儿/新生儿 代谢程序化,IKKB,Activated NF-B,insulin,IL-6,SOCS1/3,TNF- Stress,胰岛素抵抗,激活炎症,JNK PKC,胰岛素代谢作用 GLUT4合成 糖原合成 ON合成酶,炎症因子导致胰岛素抵抗的分子机制,FFA GLU,TINSAL-T2

28、D研究-抗炎药物Salsalate双水杨酸,1.Yuan Minsheng,et al. Reversal of Obesity- and Diet-Induced Insulin Resistance with Salicylates or Targeted Disruption of Ikkb.Science. 2001 Aug 31;293(5535):1673-7. 2.Simon A. Hawley, et al. The ancient drug salicylate directly activates AMP-activated protein kinase.Science.

29、2012 May 18; 336(6083): 918922 3.Allison B. The Effects of Salsalate on Glycemic Control in Patients WithType 2 Diabetes Goldfine,et al.Ann Intern Med. 2010;152:346-357.,2010 年,水杨酸类 直接抑制炎症通路中IKK激酶 2001 “Science” 直接活化AMPK激酶 2012 “Science”,HbA1c水平（%）,FBG浓度（mg/dl）,安慰剂 双水杨酸 3.0g/d 双水杨酸 3.5g/d 双水杨酸 4.0g/

30、d,Salsalate显著改善血糖，但增加轻度低血糖事件,Goldfine AB, Salicylate (salsalate) in patients with type 2 diabetes: a randomized trial. Ann Intern Med.2013 Jul 2;159(1):1-12.,一项安慰剂对照、平行试验，计算机随机化和集中分配，患者、供应商和研究者对分配都不知情。该研究在美国的3家私人诊所和18家学术中心进行。286例T2DM患者除当前治疗外，随机接受安慰剂(140例)或双水杨酸酯3.5g/d(146例)治疗48周，评估双水杨酸酯的疗效和安全性,周,中位Hb

31、A1c 水平(%),轻度低血糖事件(n),周,双水杨酸,安慰剂,目录,概要 作用机制明确，已上市或接近上市的糖尿病药物 研发新动向,其他,胃泌酸调节素（oxyntomodulin） 反义寡核苷酸 GLUT4 刺激物 葡萄糖激酶活化物 胰高糖素受体拮抗剂 iBAT 肠道胆汁酸转运体抑制剂(ileal bile acid transporter inhibitor) 瘦素类似物 微粒体甘油三酯转运蛋白抑制剂(Microsomal triglyceride transfer protein Inhibitors 蛋白酪氨酸磷酸酶1B 抑制剂(PTP1B, Protein Tyrosine Phosp

32、hotase 1B 雷诺嗪 （RANOLAZINE）： 用作部分脂肪酸氧化抑制剂，促进碳水化合物代谢供能提供ATP，改善代谢弹性 溴隐亭 多巴胺受体激动剂，具体机制未知,总 结,近年来，新型降糖药物的研发不断推陈出新 肠促胰素类降糖药物已趋向成熟，但研发力度仍未降低 SGLT2抑制剂的研发取得不断进步 canagliflozin第一个被FDA批准上市 复方制剂得到进一步发展 需评估心血管风险 PPAR 激活剂有效改善胰岛素抵抗和血糖 需关注严重心血管事件 FGF21是新型糖尿病药物，可有效改善空腹血糖 FFAR1激动剂是新型的促泌剂 III期已出阳性结果 Salsalate显著改善血糖，但增加

33、轻度低血糖事件 其他作用机制药物亟待进一步确认有效性和安全性,谢 谢 ！,骨钙蛋白能够刺激胰岛素分泌和b-细胞增殖,Karsenty G,et al.The contribution of bone to whole-organism physiology. Nature.2012 Jan 18;481(7381):314-20.,25羟维生素D不足增加糖尿病的发病风险,Buijsse B, et al.Plasma 25-hydroxyvitamin D and its genetic determinants in relation to incident type 2 diabetes:

34、 a prospective case-cohort study. Eur J Epidemiol.2013 Sep;28(9):743-52.,T2DM HR,血浆25(OH)D (nmol/L),模型1：对年龄、性别、中心和抽取血液的月份进行校正 模型2：进一步校正教育程度、吸烟、酒精摄入和身体活动,模型1：FP1（-0.5） 模型2：FP1（-1） 模型2+BMI+腰围：FP2（0,0）,骨钙蛋白可能改善血糖控制,为了探讨在中国2型糖尿病（T2DM）患者中，血清骨钙蛋白与血糖控制、胰腺功能和胰岛素敏感性的关系。来自同济大学医学院的曲伸教授及其团队进行了一项研究，该研究发现在中国T2DM患

35、者中，骨钙蛋白与血糖呈负相关，预示骨钙蛋白可降低血糖,2013ADA. ,血红素加氧酶-1(HO-1) 治疗糖尿病的靶点,Son Y, et al. Antidiabetic Potential of the Heme Oxygenase-1 Inducer Curcumin Analogues . Biomed Res Int. 2013;2013:918039.,游离脂肪酸,细胞凋亡,糖尿病,葡萄糖,葡萄糖代谢,细胞坏死,DAMP,NADP氧化,线粒体,内质网,DAMP：损伤相关分子模式 ROS：活性氧 PRR：模式识别受体 Nox：氮氧化物,ROS,PRR,Nox,DAMP,HO-1,H

36、O-1,HO-1,TNF-a/IL-1b,新型水溶性姜黄素衍生物(NCD)诱导HO-1基因表达，控制血糖水平,Aziz MT, et al. Signalingmechanismsof awatersolublecurcuminderivativeinexperimentaltype1diabeteswithcardiomyopathy. Diabetol Metab Syndr. 2013 Mar 12;5(1):13.,HO-1基因表达,比率（HO-1/b-肌动蛋白）,胰腺 心脏,对照组,对照组+NCD,糖尿病,糖尿病+NCD,糖尿病+纯姜黄素,糖尿病+ZnPP,糖尿病+NCD+ZnPP,

37、NCD：新型水溶性姜黄素衍生物 ZnPP：HO-1抑制剂,*：与对照组相比，P0.001 :与糖尿病组相比， P0.001 #：与糖尿病+NCD组相比， P0.001 ：与糖尿病+抑制剂相比， P0.001,Trx1/Txnip对糖尿病的有益影响,Yoshihara E, et al. Thioredoxin/Txnip: Redoxisome, as a Redox Switch for the Pathogenesis of Diseases.Front Immunol.2014 Jan 9;4:514.,胰b细胞,肌肉,白色脂肪,神经病变,b细胞凋亡 胰岛素分泌 炎症,胰岛素敏感性 葡萄

38、糖摄入,胰岛素敏感性 葡萄糖摄入,肾脏,肝脏,糖异生 炎症,氧化应激,Trx Txnip,新型AGLP-1白蛋白融合蛋白具有降血糖作用,Yong-Mo Kim, et al. Novel AGLP-1 albumin fusion protein as a long-lasting agent for type 2 diabetes 。BMB Rep. 2013; 46(12): 606-610,一项动物实验，在C57BL/6N 小鼠后腹膜内注入PBS、AGLP-1、 AGLP-1/HSA/或AGLP-1-L/HSA融合蛋白，在注射后1h、12h和24h评估其控糖疗效,PBS,AGLP-1,A

39、GLP-1/HSA,AGLP-1-L/HSA,*P 0.05, *P 0.01, *P 0.001 vs PBS治疗的小鼠,血糖(mmol/L),12h,时间(分钟),AUC(mM*min),*,*,AUC(mM*min),胰高血糖素样肽-1的蛋白酶操作间(PODs)可持久、有效地改善血糖控制,Amiram M, et al. Injectable protease-operated depots of glucagon-like peptide-1 provide extended and tunable glucose control.Proc Natl Acad Sci U S A.2013 Feb 19;110(8):2792-7.,一项动物实验，在C57BL/6J小鼠体内注入PBS、 (G8E22GLP)x6-ELPLow60,、(G8E22GLP)x6-ELPLow240、 G8E22GLP和G8E22GLP)x6-ELPhigh60，评估其对血糖水平的影响,*P 0.05, *P 0.01, *P 0.001,血糖(% 基线),