药物研发流程讲座(兼当前国内外药研形式分析).ppt

1、药物研发流程讲座,2012.02.20,人文医药、负责严细、创新系统,一、药物研发的目的和“精气神” 二、药物研发流程大纲 三、药物研发流程各部分细则及技术要求,“高投入、高风险、高回报” “公益产品” “带刺的玫瑰”如何获得？,新药的分类(SFDA),中药、天然药物注册分类,国粹的精髓 机遇与挑战并存,1.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。 2.新发现的药材及其制剂。 3.新的中药材代用品。 4.药材新的药用部位及其制剂。 5.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。 6.未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。 7.改变国内已

2、上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。 8.改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。 9.仿制药。,新药的分类(SFDA),化学药品注册分类,1.未在国内外上市销售的药品：(1) 通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；(2) 天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；(3) 用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；(4) 由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；(5) 新的复方制剂；(6) 已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。 2. 改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。 3. 已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：(1

3、) 已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；(2) 已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；(3) 改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；(4) 国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。 4. 改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基(或者金属元素)，但不改变其药理作用的原料药及其制剂。 5. 改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。 6. 已有国家药品标准的原料药或者制剂。,药物市场的 实用主体系 当今任重未来道远,新药的分类(SFDA),生物制品注册分类,1.未在国内外上市销售的生物制品。 2.单克

4、隆抗体。 3.基因治疗、体细胞治疗及其制品。 4.变态反应原制品。 5.由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品。 6.由已上市销售生物制品组成新的复方制品。 7.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品。 8.含未经批准菌种制备的微生态制品。 9.与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售的制品（包括氨基酸位点突变、缺失，因表达系统不同而产生、消除或者改变翻译后修饰，对产物进行化学修饰等）。 10.与已上市销售制品制备方法不同的制品（例如采用不同表达体系、宿主细胞等）。 11.首次采用DNA重组技术制备的制品（例如以重组技术替代合成技术、生物

5、组织提取或者发酵技术等）。 12.国内外尚未上市销售的由非注射途径改为注射途径给药，或者由局部用药改为全身给药的制品。 13.改变已上市销售制品的剂型但不改变给药途径的生物制品。 14.改变给药途径的生物制品（不包括上述12项）。 15.已有国家药品标准的生物制品。,迅猛发展 王国的可能主导者,0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1,候选化合物,药代/安全性,批准,II期临床,注册,I期临床,发现与优化,5,10,15,价值贡献 度,时间：年,新药开发的阶段,临床前研究,临床研究,III期临床,路漫漫其修远兮，吾将上下而求索！,创新药：全部流程（包括上市

6、后） 抢仿药：2,3阶段的指定严格内容 普仿药：一般2阶段指定精细内容,10%的贡献值 如何决定 90%的成功率？ 请关注新趋势： 转化医学,一、药物研发的目的和“精气神”,药物研发的目的 服务于公司和行业，为公司提供新的产品、技术改造革新，并产生新的/、可持续的利润（增长点等）和发展方向，为公司乃是行业的整体可持续发展提供产品、技术、发展方向等方面的支持； 促进行业发展、改善和提高社会大众的生活和发展质量，乃是促进国家的发展、人类文明的进步，同时体现企业和个人的社会价值。 感悟： 在当今医药发展日益国际一体化、我国医药研发的要求日益提高和规范的时代，上述两个方面会日益趋同和互动，所以是行业发

7、展和国家监管对我们企业和从业人员的要求，也是行业时代发展和我国行业整合赋予我们企业和从业人员的机遇和挑战。,企业“微笑曲线”的平衡 持续发展的原动力 扩张并购的推动器,一、药物研发的目的和“精气神”（续）,药物研发的“精气神” 人文医药 以人文关怀的理念支持医药行业、以人文关怀的理念从事医药研发；人文关怀体现在我们的产品中、体现在我们的工作过程和细节中； 负责严细 负责：谨遵 “一支药、两条命”信念（我认为可以说“一支药、三条命” ），负责体现在我们的职业精神中、体现在我们的工作和生活的细节中； 严细：产品质量的严格要求、医药从业过程的严格遵守，是行业国际一体化的基本要求，需要把处处严谨、时时

8、精细的工作态度作为职业常态。 创新系统 创新：心态上敢于创新、乐于创新，能力和知识上能够创新以应对挑战； 系统：时刻铭记药物研发是系统的工作，体现在目的和工作过程的系统化、 工作流程的系统化、技术和知识的系统化、工作思维的系统化要求等等。,理念的统一和协同互动 （发展、人文）,二、药物研发流程大纲,药物研发战略（发展、产品、风险） 研发评估篇 产品战略、研发战略、风险战略 处方前研究阶段（研发筹备阶段） 项目准备篇 文献检索、工艺设计、物料和人员筹备等 处方研发阶段（临床前等研发） 处方研发篇 原料药及制剂等临床前研发 产品临床阶段（临床试验等开发） ） 产品试验篇 项目临床试验（及机理研究）

9、 申报、注册（获得受理号） 项目注册篇 申报材料汇总和评估、申报注册 审批 研发总结篇 审批过程（提交、现场考核、动态考核、意见等）,药物研发战略项目评估篇,产品战略 行业发展领域？ 大健康市场比例、药物类别市场比例、适应症主流和细分市场、地域的比例 分布、技术主导及可行性行业整合状况、主流企业及竞争对手分析等。 国内外未来的趋势 上述情况若干个五年中的变化趋势，如大健康产品趋涨、研发技术及标准的 与欧美一体化、生物药份额和技术趋涨、国内行业企业快速整合、企业产品 线的平衡等。 企业自身战略定位 大健康产业兼营还是专注特定领域；国内外市场战略定位；药物类别技术 导向还是适应症导向；适应症等抢夺

10、主流、主导细分还是多重发展等。 其他战略： 如服务于并购和被并购等。,药物研发战略项目评估篇（续）,研发战略 据产品战略的要求，结合研发市场的需求（资金、技术等）制定相应战略； 合理把控自主研发及外联（虚拟）研发的比例和内容； 据公司发展及产品战略制定短中长期产品线布局和研发阶段产出预期 要求并保持合理的投入产出比； 合理布局创新药、抢仿药、普仿药的布局安排，充分运用国家等各方资金和技术与企业相关的结合； 据公司的产品战略及相应研发规划制定短中长期研发团队的建设和维护； 研发战略整个过程中密切结合国家政策及国际技术导向，与监管部分、国际产品和研发技术的主流密切联系和互动； 及时把控研发风险：研

11、发战略整个过程中据宏微观的变动调整研发战略、产品（线）的布局等等； ,请耐心的看，此乃肺腑之言也！,药物研发战略项目评估篇（续）,研发风险及应对策略,风险随时存在，预判和应对随行！,二、药物研发流程大纲,药物研发战略（发展、产品、风险） 研发评估篇 产品战略、研发战略、风险战略 处方前研究阶段（研发筹备阶段） 项目准备篇 文献检索、工艺设计、物料和人员筹备等 处方研发阶段（临床前等研发） 处方研发篇 原料药及制剂等临床前研发 产品临床阶段（临床试验等开发） ） 产品试验篇 项目临床试验（及机理研究） 申报、注册（获得受理号） 项目注册篇 申报材料汇总和评估、申报注册 审批 研发总结篇 审批过程

12、（提交、现场考核、动态考核、意见等）,处方前研究阶段-项目准备篇,阶段1：文献检索 专利评估、论证：橙皮书 (orange guide)、FDA CDER、WWW 及专利顾问 Note: 橙皮书,即FDA经过治疗等同性评价批准的药品 （approved drug products with therapeutic equivalence uations） 市场调查：IMS年度报告、产品（线）中国市场调查（销售额、竞争对手、 产品市场发展动态评估 文献检索、分析： CP,USP，BP，PDR (Project Definition Report)，Codex (法规)，Martindale（英药

13、学会一非法定药典），Merck. 在线检索、论证： 电学资料库（原料药、制剂等工艺调研和总结，检测方法， 溶出，药物杂质(原料药、制剂)，药物动力学和药效学的文章及出版物） FDA CDER /SFDA CDE: 临床试验信息，生物等效性研究参数的评估等。 公司内部平衡评估等,知己知彼，百战百胜！,处方前研究阶段-项目准备篇（续）,阶段2：研发方案的规划和确立 研发策略的选择（自研、外联等）及风险把控措施和方案（包括备选方案）的确定； 据前期的调研和项目论证，选择、确定相应的合成工艺方案、质量标准相关的方案、制剂相关的方案、（药理相关方案）、临床相关方案、申报注册方案等； 确立项目研发计划进度

14、安排及统一的进度时间表； 需要外联及协作的单位（如所需的GMP,GLP,GCP相关单位） 确定项目研发总体及各执行环节（知识产权策略、合成、分析、制剂、注册）的执行预算； Note: 所有的规划和方案均需考虑备选方案及动态变化的应对,风险随时存在，预判和应对随行！,处方前研究阶段-项目准备篇（续）,阶段3：团队人员配备、培训 据项目的研发和注册要求，安排合成、分析、制剂、药理相关等研发组及知识产权、临床、注册等跟进人员； 落实GMP,GLP,GCP等相关执行和联系人员等； 项目进程和动态风险监管人员 阶段4：物料、设备筹备 原料、试剂、中间体、辅料； 对照品（API及中间体等、制剂相关、杂质）

15、； 研发各环节需要的设备等； 原辅料等供应商的遴选和评估（注册要求）；,兵马需到， 粮草需先行,二、药物研发流程大纲,药物研发战略（发展、产品、风险） 研发评估篇 产品战略、研发战略、风险战略 处方前研究阶段（研发筹备阶段） 项目准备篇 文献检索、工艺设计、物料和人员筹备等 处方研发阶段（临床前等研发） 处方研发篇 原料药及制剂等临床前研发 产品临床阶段（临床试验等开发） ） 产品试验篇 项目临床试验（及机理研究） 申报、注册（获得受理号） 项目注册篇 申报材料汇总和评估、申报注册 审批 研发总结篇 审批过程（提交、现场考核、动态考核、意见等）,处方研发阶段-技术研发篇,原料药相关的研发（合成

16、、分析、GMP工厂等）; 制剂相关的研发（制剂、分析、 GMP工厂等）； 药效、PK/PD等相关的研发（药理、GLP实验室等）； 临床研究的申报与审批,分步迈向共产主义,API R&D MILESTONES,Project evaluation,Project initation,API scale-up &Speciifications Available,T & M Transfer,Initial research,Process& Analytical Development Complete,Conclusion of total CTD and Application to SFD

17、A (& FDA,EMA?),APIs R&D Avaliable,Synthetic Routes r IP availble Better if monopolized ),The designed route run-through and comfirmed etc.-S &A Unit Operations Optimization (reaction,Crystallization, filtration, drying etc.-S &A) Yield/Purity Efficiency Optimization, cost estimation etc.-S &A Impuri

18、ties Idetification,control, limit , obtaining(S or P) etc.-S &A Hazard Studies And Waste Handing/Recovery etc.-S &A Analytical R&D , optimization, verificafion etc.-S &A Specifications related (Including the stability). etc.-S &A,Compilation of Technology Information (工艺验证流程及报告) scale-up & manufactu

19、re Venfication （检测报告） Enough API product to be transfer (制剂、分析、公司、监管),Materials(API,impurities etc.) to formulation etc. Analytical methods and Specifications to formulation etc. All related CTD files preparation (including Manu.),走最佳的路！ 让别人无路可走！,Production of lab batches (at least 3 batches) API an

20、d Intermediates fit the Specifications APIs Process & Analyticals are doable and repeatable,FORMULATION R&D MILESTONES,Project evaluation,Project initation,F-P Manufacture &Speciifications Available,T & M Transfer,Initial research,Process& Analytical Development Complete,Conclusion of total CTD and

21、Application to SFDA (& FDA,EMA?),Formulations R&D Avaliable,prescriptions IP availble, Better if monopolized ),The designed prescriptions run-through and comfirmed etc.-F &A Prescriptions Optimization (process,filtration, drying etc.-F &A) Yield Efficiency Optimization, cost estimation etc.-F&A Impu

22、rities Idetification,control, limit. etc.-F &A &S Hazard Studies etc.-F&A Analytical R&D , optimization, verificafion etc.-F&A Specifications related.(Including the stability). etc.-F &A,Compilation of Technology Information (工艺验证流程及报告) Scale-up & manufacture Venfication （检测报告） Enough Formulation sa

23、mple to be transfer (分析、公司、监管),Materials(Products) to transfer .etc. All related CTD files preparation (including Manu.),工艺之美， 技术之道， 尽在其中！,Production of lab batches (at least 3 batches) Formulation product & accessories fit the Specifications Process & Analyticals are doable and repeatable,药效、PK/PD等

24、相关的研发（药理、GLP实验室等） 新药申报资料之第三部分 药理毒理资料 引自SFDA药品注册管理办法之附件二 16.药理毒理研究资料综述。 17.主要药效学试验资料及文献资料。 18.一般药理学的试验资料及文献资料。 19.急性毒性试验资料及文献资料。 20.长期毒性试验资料及文献资料。 21.过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等） 刺激性等特殊安全性试验资料和文献资料。 22.复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。 23.致突变试验资料及文献资料。 24.生殖毒性试验资料及文献资料。 25.致癌试验资料及文献资料。 26.依赖性试验资料及文献资料。 27.非临床药代动力学试验资料及文献资料。 注：红色黑体字部分工作需要在GLP实验室进行,申报、注册 、审批 项目注册篇,革命尚未成功， 同志仍需努力！,第一阶段：新药临床研究的申报与审批,产品临床阶段 产品试验篇 包括临床试