局部麻醉药原料苯佐卡因的创新开发 (1).ppt

1、项目二 局部麻醉药原料苯佐卡因的制备,任务一、认知苯佐卡因，撰写调研报告,苯佐卡因的药典信息,苯佐卡因国家标准 根据中国药典，苯佐卡因国家标准如下： 拼音名：Benzuokayin 英文名：Benzocaine C9H11NO2 165.19 本品为氨基苯甲酸乙酯。按干燥品计算，含C9H11NO2不得少于99.0%。 【性状】 本品为白色结晶性粉末；无臭，味微苦，随后有麻痹感；遇光色渐变黄。 本品在乙醇、氯仿或乙醚中易溶，在脂肪油中略溶，在水中极微溶解；在稀酸中溶解。 熔点 本品的熔点（附录 C）为8891。 【鉴别】 (1) 本品显芳香第一胺类的鉴别反应（附录）。 (2) 取本品约0.1g，

2、加氢氧化钠试液5ml,煮沸，即有乙醇生成；加碘试液，加热，即生成黄色沉淀，并发生碘仿的臭气。 (3) 本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集237图）一致。 【检查】 酸度 取本品1.0g，加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）10ml溶解后，加酚酞指示液2 滴与氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)0.10ml，应显淡红色。 氯化物 取本品0.2g，加乙醇5ml 溶解后，加稀硝酸3 滴与硝酸银试液3 滴，不得立即发生浑浊。 干燥失重 取本品，置五氧化二磷干燥器中干燥至恒重，减失重量不得过0.5（附录 L）。 炽灼残渣 取本品1.0g，依法检查（附录 N），遗留残渣不得过0.1 。 重金属 取炽灼残

3、渣项下遗留的残渣，依法检查（附录 H第二法），含重金属不得过百万分之十。 【含量测定】 取本品约0.35g ，精密称定，照永停滴定法（附录 A），用亚硝酸钠滴定液(0.1mol/L)滴定。每1ml亚硝酸钠滴定液(0.1mol/L)相当于16.52mg的C9H11NO2。 【类别】 局麻药。 【贮藏】 遮光，密封保存。,立项目的与依据,立项依据的描述基于国内外产品现状、水平及发展趋势，分析项目在技术、市场等方面存在的问题，提出项目的研究目的、意义及达到的技术水平。,任务二 选择确定合成路线,合成路线一,路线一的副反应,合成路线二,合成路线三,以上3条工艺路线都是比较合理可行的合成苯佐卡因的工艺路

4、线。方法(二)和方法(三)的第一步和第二步相同,区别仅在于方法(二)是先还原后酯化,而方法(三)则是先酯化后还原。在方法(二)中用锡粉还原对硝基苯甲酸时反应速度较快(约0.5h),反应液透明澄清。在碱性条件下析出的氢氧化锡沉淀易于除去。方法(三)在用铁屑还原对硝基苯甲酸乙酯时,需先回流煮沸,使铁屑活化,而后方可加入对硝基苯甲酸乙酯,并且要加入一定量的乙醇以保护酯基,而且反应时间很长,约需要1.52h,反应产物呈深黑棕色,生成的Fe3O4残渣中可能夹杂有产品,会使目的产物苯佐卡因的收率下降。,方法(一)较之方法(二)和(三),流程较长,需要五步方可得到产品,相应的反应时间比方法(二)、(三)大为

5、增长,约需要12-15h,而后者仅需要8-9h,并且方法(一)在反应过程中副反应较多,给各步产物的精制提纯带来了较大困难,还使得目的产物的收率下降。 综合以上分析,方法(二) 、(三)具有流程较短,反应易于进行,转化率高,选择性好,反应时间短,且目的产物收率较高等优点。,任务三 确定小试方案,由对硝基苯甲酸还原制对氨基苯甲酸,药品：对硝基苯甲酸 4g (0.02mol) 锡粉 9g (0.08mol) 浓盐酸 20ml (0.25mol) 浓氨水、冰乙酸 实验所需时间：23h,步骤：,在100ml圆底烧瓶中放置4g对硝基苯甲酸，9g锡粉和20ml浓盐酸，装上回流冷凝管，开动搅拌，加热回流。约2

6、030分钟后，大部分锡粉均已参与反应，反应液呈透明状，稍冷。将反应液倾入烧杯中，加入浓氨水，直至溶液对pH7.58.5，试纸刚好呈碱性。滤去析出的氢氧化锡沉淀，沉淀用少许水（4ml）洗涤，合并滤液和洗液（若总体积超过55ml，在水浴上加热浓缩至4555ml，浓缩过程中若有固体析出，应滤去）。向滤液中小心地滴加冰乙酸，至pH56，恰好呈酸性时，有白色晶体析出。在冷水浴中冷却，抽滤，在空气中晾干后称重。,由对氨基苯甲酸酯化制得对氨基苯甲酸乙酯,药品：对氨基苯甲酸 2g (0.015mol) 无水乙醇 20ml (0.34mol) 浓硫酸 2.5ml (0.045mol) 碳酸钠 实验所需时间：34

7、h。,在干燥的100ml圆底烧瓶中放置2g对氨基苯甲酸，20ml无水乙醇，2.5ml浓硫酸，混匀后投入沸石，水浴加热回流11.5h。将反应液趁热倒入装有85ml冷水的250ml烧杯中，得一透明溶液。在不断搅拌下加入碳酸钠固体粉末至液面有少许白色沉淀出现时，慢慢加入10%碳酸钠溶液，使溶液对PH试纸呈中性，抽滤，用少量水洗涤滤饼，抽干，空气中晾干。,步骤：,对硝基苯甲酸 制备对硝基苯甲酸乙酯,1酯化： 药品：对硝基苯甲酸 4g （0.02mol） 95%乙醇 20ml （0.32mol） 浓硫酸 1.5ml (0.02mol) 5%碳酸钠,步骤：,在250ml圆底烧瓶中依次加入4g对硝基苯甲酸，

8、20ml95%乙醇和1.5ml浓硫酸，加热回流1.5h。用小火蒸出一部分乙醇（约9ml）,趁热将残液倒入50ml冷水中并随加搅拌，滤集析出的白色沉淀，用少量水洗，再将沉淀转移至研钵内，加5%碳酸钠5ml,研磨以除去未酯化的对硝基苯甲酸，抽滤，用少量水洗涤滤饼，抽干，得白色颗粒晶体。必要时可用乙醇重结晶。,对硝基苯甲酸乙酯制备对氨基苯甲酸乙酯,药品：对硝基苯甲酸乙酯 2g （0.01mol） 铁屑 5.6g (0.01mol) 95%乙醇 18ml (0.3mol) 冰醋酸 1ml 10%碳酸钠 实验所需时间：4h,步骤：,在100ml三颈烧瓶中，放5.6g铁屑，18ml水，1ml冰醋酸,搅拌回流煮沸10分