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1、病因探索,Causal inference,乔永霞 公卫学院 流行病学与生物统计学系,活的传染物,迷信阶段,朴素唯物主义,生物学病因,病原微生物,单一病因说,多病因说,单一病因,多病因,病因概念的认识历程,第一节 病因的概念,引起疾病发生的原因，包括指标因子和致病条件。 特异病因学说 生物因素：致病病原微生物 化学因素：声、光、热、损伤 物理因素：农药、化学物品等 多病因学说 暴露于结核细菌下，不一定都发病，只有免疫力低下、居住拥挤和遗传等多因素作用下才发病,3. 从流行病学的角度看，病因就是指那些能使人群发病概率升高的因素。 流行病学中的病因一般称为危险因素(risk factor)，后者的

2、含义就是使疾病发生的概率即危险升高的因素。,流行病学对病因的认识在疾病防控上的重要意义,伦敦宽街霍乱爆发死亡病例的地区分布（1854年）,病因分类,先天因素 congenital factors,后天因素 acquired factors,遗传基因、染色体、性别差异等,免疫状况、年龄、发育、营养状况、心理行为特征等,生物因素 biological factors,物理因素 physical factors,化学因素 chemical factors,社会因素 social factors,三角模型,致病因子、宿主和环境是疾病发生的三要素，各占等边三角形一个角 三者处于相对平衡状态，人体保持健康

3、；其中某要素发生变化，三者失去平衡，将导致疾病,图9-2 流行病学三角,病因模型,轮状模型,核心是宿主，其中的遗传物质有重要作用；外围的轮子表示环境，包括生物、理化和社会环境 强调环境与机体的密切关系 以遗传为主的疾病，遗传核可大些；与环境密切的疾病，外围的环境则大些,图9-3 轮状模型,生 物 环 境,遗传核,社 会 环 境,理 化 环 境,病因链和病因网模型,病因链(chain of causation)：指一种疾病的发生常是多种致病因素先后或同时连续作用的结果 病因网(web of causation)：指一种疾病的发生和流行，可能是两条以上病因链并行作用，并彼此纵横交错，交织如网,二、

4、病因模型,（二）疾病链 社会经济因素 生物学因素 环境因素 心理、行为因素 卫生保健因素,医学生物因素 疾病 （机制）,远因,对疾病诊断治疗意义重大,对疾病预防意义重大,近因,病因链模型,根据不同病因所在病因链上的位置分类,远端病因 （distal cause）,中间病因 （intermediate cause）,病 因,图9-4 常见慢性病的病因链,二、病因模型,（三）病因网络模型,1970年，美国哈佛大学的流行病学教授MacMahon等提出了关于病因作用的网状模式，即疾病的病因因素按时间顺序连接起来构成病因链，多个病因链交错联接构成了一张病因网，疾病的发生是由网状病因链中各因素共同作用所致

5、。 病因网状模式适应于慢性病错综复杂的过程，基本涵盖了直接和间接病因。,图9-5 肝癌发病的病因链和病因网模型示意图,大多数疾病由多因素所致 相应的防控措施也应该是综合性的 针对病因链和病因网中的某些关键和薄弱环节采取措施，就可能降低疾病发生率,多因素病因理论的实际意义,三、病因的类型,（一）直接病因和间接病因,间接病因,直接病因,（二）充分病因和必要病因 充分病因(sufficient cause)：最低限度导致疾病发生的一系列条件、因素和事件。 必要病因(necessary cause)：某种疾病的发生必须具有的某种因素，这种因素缺乏，疾病就不可能发生。但是有该因素的存在，却并不会一定导致

6、疾病的发生。,组分病因（component causes）：将联合作用效果中的各个因素称为组分病因。,图9-1 必要病因、充分病因和组分病因的关系,病因的作用方式,多因多病,多种因素引起多种疾病的发生,一因一病,一种因素仅引起一种疾病的发生,多因一病,多种因素导致一种疾病的发生,一因多病,一种因素可以引起几种疾病的发生,病因的作用方式,第二节 病例推断的原则,一、 病因研究的程序和方法,从20世纪60年代欧洲新生儿畸形灾难的处理看流行病学研究方法的方法和程序,病因研究实例,？,“反 应 停” 灾 难,20世纪50年代，科学家推出一种新药，据说它能在妊娠期控制精神紧张，防止孕妇恶心，并且有安眠作

7、用。这药名叫“反应停”（沙利度胺、酞胺哌啶酮、Thalidomide），1957年首次被用处方。 到了1960年，医生们对很多新生儿四肢缩短和其他畸形开始产生警觉。究其原因是孕妇服用了“反应停”。该药在1961年被禁用，但当时全世界约有8000名婴儿已经受害。 经过很长一段时间法律上的交锋，开发“反应停”的医药公司同意赔偿受害者的损失。 “反应停儿童”的事件是一次惨痛的教训。它提醒人们，任何新药在用于临床之前必须经过彻底检验。,人类短肢畸形正常情况下很少见。在1959-1961年，欧洲出现万余例海豹式的短肢畸形，具有特异性。对各个临床医生来说，在一生中遇到单个或少数几个书上已描述的疾病并不一定

8、引起注意，而流行病学者将许多临床医生这种经验总结起来就立即提示了某种异常的情况已经发生。,（一）观察发现人群中的疾病和健康状况 出现大面积的异常现象,病因研究实例,（二）对异常现象进行三间分布调查 描述性研究(descriptive study),Who - 婴儿先天性海豹式短肢畸形,where-欧洲17个国家,When- 1959-1961,病因研究实例,不同大学医学院附属小儿科收治的短肢畸形病例数,病因研究实例,反应停销售量与短肢畸形数的关系,* 反应停从国外购来,病因研究实例,反应停销售量（占销售总量的比例）,5,10,15,20,1958,1959,1960,1961,1962年,50

9、,100,150,短肢畸形例数,西德反应停销售总量（虚线）与短肢畸形例数（实线）的时间分布,病因研究实例,1958-1962年西德沙利度胺销售（虚线）与短肢畸形例数（实线)的时间分布）,通过描述性研究，发现：反应停销售的地区分布和时间分布与海豹式短肢畸形发生呈平行关系。有反应停销售的地区才有这种畸形。反应停1959-1961年销售，与这种畸形发生时间一致。两曲线间隔约为一个妊娠期。提示反应停与短肢畸形有联系病因线索,病因研究实例,（三）、对众多的可疑影响因素进行筛选 -病例对照研究(case-control study),海豹畸形婴儿 病人50例 同医院同期出生无畸形婴儿 对照90例 调查其母

10、亲是否服用反应停及其他可能 有关因素,病因研究实例,反应停与短肢畸形的回顾性研究,OR=93.5 即服药发病的危险性是不服药的93.5倍 反应停是致病的危险因子,X2=69.40 P0.001,病例对照研究(case-control study),病因研究实例,（四）对初步确定的分布的影响因素 进行进一步验证 队列研究 (cohort study),病因研究实例,畸形儿 出现率,反应停与短肢畸形的前瞻性研究,队列研究 (cohort study),RR=42/0.24=175 服药组比未服药组出现畸形危险大174倍 AR=42-0.24=41.76% 若不服药，则肢体畸形出现率可减少41.76

11、% 发现 反应停与肢体畸形存在因果联系，初步证实反应停是致病因子,病因研究实例,3、 （五）对确定的分布的影响因素（病因） 采取干预措施 干预试验(intervention trial),（六）评价干预措施的效果，确证因果关系,病因研究实例,反应停销售量（占销售总量的比例）,5,10,15,20,1958,1959,1960,1961,1962年,50,100,150,短肢畸形例数,西德反应停销售总量（虚线）与短肢畸形例数（实线）的时间分布,病因研究实例,1958-1962年西德沙利度胺销售（虚线）与短肢畸形例数（实线)的时间分布）,1961年后宣布停止销售“反应停”,病因研究实例,首先通过描

12、述性研究，发现反应停销售的地区分布和时间分布上与这种特异性的短肢畸形符合；然后通过分析性研究发现这种短肢畸形的母亲在妊娠早期服用了反应停（治疗呕吐），初步证实反应停是海豹式短肢畸形的病因；最后通过干预试验，1961年后禁止出售反应停，这种短肢畸形发病率明显下降。进一步肯定了反应停是海豹式短肢畸形的病因。,收集资料,形成病因假设,验证病因假设,海豹式短肢畸形与反应停的病因研究范例：,病因研究实例,病因研究的方法,描述性研究,分析性研究,现况调查 病例报告 生态学研究,病例对照研究 队列研究,实验性研究,临床实验 现场试验 社区试验,建立病因假说,验证病因假说,检验病因假说,图9-6 流行病学病因

13、研究方法,五种逻辑推理方法验证病因假设,分析流行病学研究的比较推理，主要应用的是Mill准则(Mills cannon)和统计归纳推理。试图将因果推理的原则加以系统化的第一人是穆勒（Mill），他提出科学实验四法，后人将同异并用法单列，即科学实验五法：求同法、差异法、同异并用法、共变法和剩余法。,（一）求同法（method of agreement） 是辨别某类事件或属性的必要条件的方法，推理形式为： 相关因素 某疾病 A,B,C - a A,D,E - a A,F,G - a - 所以，A是a的必要条件,如在肝癌病例（a）中发现均有或相当部分（统计地）有乙肝病毒感染标记（A），表明乙肝病毒是

14、肝癌的必要条件或具有相当必要性的条件,（二）求异法（method of difference） 是辨别某类事件或属性的充分条件的方法，推理形式为： 相关因素 某疾病 A,B,C - a B,C - 无a - 所以，A 是a 的充分条件,如在非肝癌病例（a）中发现无乙肝病毒感染标记(A)，表明乙肝病毒是肝癌的充分条件或具有相当充分性的条件。,（三）同异并用法（joint method of agreement and difference） 是辨别某类事件或属性的必要且充分条件的方法，推理形式为： 相关因素 某疾病 A,B,C - a A,D,E - a A,F,G - a - B,C,G -

15、无a D,E,F - 无a - 所以，A 是a 的必要且充分条件,求同,求异,如在肝癌病例中发现均有乙肝病毒感染标记，而在非肝癌病例（对照）中发现均无乙肝病毒感染标记，表明乙肝病毒是肝癌的必要且充分条件或具有相当必要性和充分性的条件。同异并用法是所有比较性研究（有对照组）的逻辑学基础。,（四）共变法（method concomitant variation） 当有关（暴露）因素是等级或定量的，并与事件（结局）效应成量变关系（剂量反应关系），才可以应用共变法。推理形式为： 相关因素 某疾病 A1,B,C - a1 A2,B,C - a2 A3,B,C - a3 - A 是唯一变化的因素 所以，A

16、 是a 的必要条件,如随着吸烟剂量（等级）的增加，肺癌的优势比（OR）或相对危险度（RR）也增加，即呈共变或剂量-反应关系,所以支持吸烟为肺癌的病因。,（五）剩余法（method of residues） 对某复合结局事件（A,B,C），已知它的有关（暴露）因素在特定的范围内（a,b,c），通过先前的归纳又知道b说明B，c说明C，那么剩余的a必定说明A。 相关因素 某疾病 A,B,C - a,b,c B - b C - c 所以，剩余A 是a 的必要条件,如在肝癌的病因研究中，肝癌的发病率除了乙肝病毒感染和黄曲霉毒素能解释的部分，还有未能解释的部分，这部分就可归因于暴露因素范围内“剩余”的因素

17、，如饮水中的藻类毒素。,因素与疾病关联的形式,1. 统计学关联 2. 虚假关联 3. 间接的关联 4. 因果关联,偶然关联（随机误差） 有统计学意义的关联,非因果关联（虚假关联） （偏倚） 因果关联 （有时间先后）,关联,间接关联 直接关联,不同类型的研究设计，证实病因的能力存在差异,因果推断的标准，Hills criteria,关联的时序性（temporality）,指因与果出现的时间顺序 怀疑病因X疾病Y，则X必须发生于Y之前，这在病因判断中是唯一要求必备的条件。,关联的强度（strength）,指疾病与暴露因素之间关联程度的大小，常用 OR 或 RR 值来描述 关联强度越大，存在因果关联

18、的可能性也越大,关联的可重复性（consistency）,指某因素与某疾病的关联在不同研究背景下、不同研究者用不同的研究方法均可获得一致性的结论； 系统综述和meta分析方法为多项研究结果的定性和定量合并提供技术支撑。,指某因素只能引起某种特定的疾病（某疾病的发生必须有某因素的暴露才会出现）,关联的特异性（specificity）,剂量-反应关系（dose-response relationship）,指某因素暴露的剂量、时间与某种疾病的发生之间存在的一种阶梯曲线； 暴露剂量越大、时间越长，疾病发生的概率也越大。,生物学合理性（biologic plausibility）,指能从生物学发病机理

19、上建立因果关联的合理性； 但是，在当前虽不能用已有的生物医学知识解释的因果假设，不一定没有成立的可能性，也可能在未来被科学进步所证实。,关联的一致性（coherence）,指某因素与疾病之间的关联与该病已知的自然史和生物学原理相一致。,实验证据（experimental evidence）,指用实验方法证实去除可疑病因可引起某疾病发生频率的下降或消灭，则表明该因果关联存在终止效应（cessation effect），其作为因果关联的判定标准论证强度很高,Hill标准的综合判断,关联的时间顺序是必需满足的；关联的强度、关联的可重复性、剂量反应关系及实验证据有非常重要的意义；其他标准可作为参考。

20、在因果关系的判断中，并不一定要求8条标准全部满足。但满足的条件越多，则其因果关联成立的可能性越大。,应用实例,幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡,1982年澳大利亚医生Barry Marshall 和 Robin Warren发现了幽门螺杆菌与胃溃疡的因果关联,关联的时序性,幽门螺杆菌感染早于十二指肠溃疡的发生,前瞻性队列研究：随机抽样既往无上消化道溃疡的2416人，随访11年 （ Rosenstock S et al. Gut ）,关联的强度,综合多项研究表明幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡间存在着强的关联性，OR值可达416,美国夏威夷的巢式病例对照研究发现： 幽门螺杆菌感染者发生十二指肠溃疡的风险

21、是没有感染者的4倍（95%CI：1.114.2）,我国的一项病例对照研究表明： 幽门螺杆菌感染与胃十二指肠溃疡关联的OR值达 15.63（ 95% CI ：5.0548.43),关联的可重复性,世界上不同国家的大多研究均支持两者之间的关联,系统综述：非洲17个国家内窥镜确诊的40项前瞻性研究，累计受检人群20531例,（ Agha A et al. Scand J Gastroenterol）,综合分析发现：幽门螺杆菌感染相关消化道疾病在该地区常见，其中十二指肠溃疡4326例（21.1%），胃溃疡 691例（3.4%），胃癌503例（2.4%）。与其他地区的研究结果一致。,关联的特异性,幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡关联的特异性表现在：,用幽门螺杆菌感染动物，能使之发生胃十二指肠溃疡、慢性胃炎，病理改变与人类感染相似 根除性治疗幽门螺杆菌感染后可预防十二指肠溃疡复发,70%95%十二指肠溃疡患者的胃窦部可检出幽门螺杆菌 感染幽门螺杆菌者发生十二指肠溃疡的比率比没有感染者高的多,剂量-反应关系,随着幽门螺杆菌感染率的下降，十二指肠溃疡的发病率和复发率也呈下降趋势，存在较为明显的剂量反应关系,过去的30多年间，欧美等很多发达国家 的幽门螺杆菌的人群感染率出现了明显下降，而十二指肠溃疡发病率和患病率也随之出现了下降,台湾一项基于人群的研究分析胃十二指肠溃疡住院率的10年变