慢性乙型肝炎相关几个问题

1、慢性乙型肝炎病毒感染相关的几个问题,死亡,100,30,9,慢性乙肝感染的自然史,HBV and HCC,1、HBV感染时的年龄与慢性化和症状性感染的关系,HBV感染时的年龄与慢性化的关系,Liaw et al.,(2) Adult infection: 5% chronicity,(1) Perinatal infection: 90 chronicity,乙肝感染年龄与变成慢性携带者的机率,Symptomatic Infection,Chronic Infection,Age at Infection,Chronic Infection (%),Symptomatic Infection

2、(%),Birth,1-6 months,7-12 months,1-4 years,Older Children and Adults,0,20,40,60,80,100,100,80,60,40,20,0,Outcome of Hepatitis B Virus Infection by Age at Infection,Chronic Infection (%),25%50%,90%,Chronicity,2、HBV血清学标志与预后的关系,高基线病毒载量(HBV DNA)与肝硬化的高发生率相关,随访时间（年）,肝硬化累积发生率 (% 患者),基线HBV DNA水平, 拷贝/mL,Log1

3、0 秩检验 p0.001,106 (n=602) 105106 (n=333) 104105 (n=628) 300104 (n=1,150) 300 (n=869),20,10,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,0,40,30,4.5%,5.9%,9.8%,23.5%,36.2%,肝硬化的累积发生率 总患者数 (N=3,582),Adapted from Iloeje UH, et al. Gastroenterology. 2006;130:678-86.,HBV DNA水平与肝细胞癌密切相关,Chen CJ ,et al. JAMA. 2006,295(1)

4、:65-73,Chen G, et al. Am J Gastroenterol 2006;101:1797-1803,HBV DNA载量与慢性肝病病死率密切相关,生存分布函数,生存时间 (年),HBeAg状态和HCC发生的危险性,Yang et al., N Engl J Med 2002;347:168,12 10 8 6 4 2 0,累积累生率 (%),0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10,年,HBsAg+, HBeAg+,HBsAg+, HBeAg-,HBsAg-, HBeAg-,11,893 台湾男性 年龄: 30-65岁, 平均随访: 8.5年,HBsAg携带状态与存活率明

5、显相关,0,100,80,60,40,20,0,5,10,15,20,25,存活概率（%）,非活动状态,HBeAg-/HBV DNA+或HBeAg逆转,HBeAg+ 持续,Fattovich et al. Gut 2008,时间(年),Fattovich G et al. Am J Gastroenterol 1998,309例肝硬化患者平均随访5.7年（回顾性研究）,生存概率 (%),有HBsAg 血清转换的患者,无HBsAg 血清转换的患者,患者生存率,月,100,80,60,40,20,48,72,96,120,144,168,24,P0.001,HBsAg血清转换与生存率明显相关,3、

6、关于HBV感染的抗病毒治疗,HBV感染的治疗目标和终点,HBeAg血清学转换,预防并发症 改善生活质量 延长生存期,治疗,疗程,HBsAg消失,ALT复常,HBeAg(+)患者,1. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6(12):1315-1341. 2. Liaw YF, et al. Hepatol Int. 2012;6(3):531-561. 3. Lok AS, McMahon BJ. Hepatology.2009;50(3):136. 4. EASL. J Hepatol. 2012;57(1):167-185.

7、,抗病毒治疗的目标,短期,长期,肝 脏 组 织 学 的 改 善,持久抑制乙肝病毒复制,HBV DNA持续不可测,没有争议的目标,持续抑制HBV DNA以防止长期不良临床结局 如肝硬化、HCC、死亡等）的发生。,Lok AS 150:104-110,长期抗病毒治疗的意义,减少或延缓慢性乙肝患者疾病进展,有效改善达到临床终点的患者的预后,肝硬化患者,其他严重肝病患者,HCC患者,抗HBV治疗能阻止慢乙肝肝硬化和HCC吗？,如果能够持续抑制HBV复制，这个目标就可能实现。肝脏炎症活动度降低，从而减少发生肝硬化和HCC的危险，特别是在非肝硬化的患者 但是由于cccDNA在肝细胞核中持续存在，慢性HBV

8、感染不能彻底清除 HBV基因组整合入宿主基因组，可能造成肿瘤发生和HCC形成,EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012; In Press,治疗的总体目标： 预防疾病进展至肝硬化、失代偿性肝硬化、终末期肝 病、肝癌和死亡，从而改善患者的生活质量和提高生存率,理想的终点 对于HBeAg阳性和HBeAg阴性患者，理想的治疗终点是停药后持续的HBsAg消失，伴或不伴抗HBs抗体出现。这关系到慢性肝炎活动完全并彻底的缓解以及长期转归的改善(A1) 满意的终点 对于HBeAg阴性患者，满意的治疗终点是停药后持续的病毒学和生化应答 (对于基线HBe

9、Ag阳性持续抗HBe血清转换的患者和基线HBeAg阴性患者均是如此), 因为该终点与改善预后有关 ( A1) 现实终点 未达到HBeAg血清转换的HBeAg阳性患者以及HBeAg阴性患者，经长期抗病毒治疗后，持续维持病毒学应答（HBV DNA在PCR检测水平以下 ） (A1),治疗终点,EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012; In Press,EASL,2012,是否开始治疗？,应根据下列情况决定: 患者状况 HBV DNA和ALT水平 肝脏损伤的程度 其它：如合并疾病,EASL Clinical Practice Guidelin

10、es. J Hepatol 2012; In Press,目前的抗病毒治疗药物,干扰素类和核苷（酸）类似物治疗慢乙肝的优缺点比较,EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012; In Press,干扰素治疗 普通干扰素 PegIFN 干扰素抗病毒疗效的预测因素 干扰素治疗的监测和随访 干扰素的不良反应及其处理 干扰素的禁忌症 肝硬化患者应慎重使用 失代偿肝硬化患者可导致肝衰,禁用 化疗和免疫抑制剂患者, 骨髓抑制作用, 禁用 妊娠, 抑制细胞增殖, 禁用,干扰素治疗,干扰素 1991,抗病毒药物的出现,慢性乙肝治疗药物和诊断技术的进展,血清

11、学,HBV DNA (PCR),HBV DNA (杂交法),聚乙二醇干扰素 2005,替比夫定 2006,拉米夫定 1998,阿德福韦 2002,恩替卡韦 2005,实验室检测方法的发展,HBV DNA (实时 PCR),替诺福韦 2008,核苷及核苷酸类抗病毒药物比较,抗病毒治疗能有效抑制病毒复制,1. Jules L. Dienstag, HEPATOLOGY 2009;49: S112-S121.,-10,-8,-6,-4,HBV DNA Log 10降幅 Copies/ml,-2,ADV,LAM,TDF,LdT,ETV,48-52周,HBeAg阳性,HBeAg阴性,-3.9,-4.7,

12、-4.6,-5.2,-5.0,-3.5,-5.5,-6.2,-6.4,-6.9,不同核苷（酸）类药物对HBV DNA抑制的幅度非头对头比较,有效抗病毒治疗能延缓疾病进展,N=372 CHB：274例 代偿期肝硬化：89例 失代偿期肝硬化：9例 中位随访时间：20月 所有患者入组时没有发生病毒学应答，达到病毒学应答后换到另一组 校正年龄和基线MELD评分后，仍具有显著差异,Zoutendijk R, et al. Gut. 2012 Apr 5. Epub ahead of print,临床事件发生定义为：进展为肝功能失代偿、HCC或死亡,长期抗病毒治疗可以降低CHB患者HCC的发病风险,1.

13、Sung JJ, et al. Aliment Pharmacol Ther 2008; 28: 1067-1077.,一项包含5项临床大型随机对照试验，共纳入2289例患者的meta分析显示，NA治疗组较安慰剂对照组HCC发生率降低78%。,核苷类,长期抗病毒治疗可降低肝硬化患者HCC发生的风险,Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol 2011,5(3):323339,肝硬化患者经抗病毒治疗仍有较高HCC发生风险，但HCC发生风险较未治疗组/安慰剂组低,HCC cases: No controls: 22.4% NUCs treated: 3.9%,HCC ca

14、ses: No controls: 8% NUCs treated: 1.8%,HBeAg阳性CHB患者PEG-IFN治疗12个月并随访6个月的结果和NAs治疗12个月结果,目前的治疗药物疗效,EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012; In Press,目前的治疗药物疗效,EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012; In Press,HBeAg阴性CHB患者PEG-IFN治疗12个月并随访6个月的结果和NAs治疗12个月结果,干扰素,干扰素,慢性肝炎,抗病毒可改善代偿期肝硬化患

15、者的临床结局,对6项研究（3644例患者）进行meta分析，其中有4项研究中报告了代偿期肝硬化患者的数据。 研究显示接受核苷(酸)类药物治疗的肝硬化患者，长期并发症*发生率（8.5%，65/745）明显低于未接受治疗的患者（26.9%，125/465）(RR:0.28, 95%CI: 0.13-0.58),*长期并发症定义为：CHB引起的死亡、HCC、或失代偿期肝硬化。,Zhang QQ, et al. Virol J.2011;8:72,肝硬化患者,抗病毒治疗有效改善失代偿肝硬化患者的临床预后,拉米夫定与不治疗相比，在CTP评分改善、ALT复常、HBV DNA不可测、未移植生存率、总体生存率

16、方面均比不治疗者有显著改善。,A. K. Singal, R. J. Fontana . Aliment Pharmacol Ther 2012; 35: 674689,肝硬化患者,有效抗病毒治疗可提高失代偿患者的生存率,a-抗病毒治疗6月 b-未抗病毒治疗组 c- 抗病毒治疗6月,P=0.003(a vs b) P=0.813 (b vs c) P=0.01 (a vs c),Kausik Das。 Liver International 2010：1033-1042,失代偿的时间（月）,累计生存率,肝硬化患者,CTP评分改善2分（%）,平均MELD评分变化与基线比,24周,48周,96周,

17、24周,48周,96周,CTP评分改善2分患者比例,MELD评分改善,肝硬化患者,ETV治疗明显改善失代偿期患者CTP评分与MELD评分,Liaw YF, et al. Hepatology. 2011;54:91-100.,ETV长期治疗可逆转部分患者的肝纤维化和早期肝硬化,ETV累积治疗时间（周）,1. Adapted from Chang TT, et al. 19thAPASL meeting, February 1316, 2009, Hong Kong, China. Poster PE119. BMS Data on file.,基线时 活检,第48周时 活检,长期治疗期间活检的

18、时间 ( 144316 周),注: 每条线表示一例患者,n=3,0,1,2,3,4,5,6,0,48,96,144,192,240,288,336,Ishak纤维化评分,基线为高度纤维化或肝硬化的患者ETV长期治疗后肝纤维化得到了改善。在该队列研究中有10名患者Ishak纤维化评分为4、5或6，经长期治疗后9名患者均3。,逆转肝硬化是有可能的！,肝硬化患者,延长期ETV治疗可得到更大的组织学获益,基线 Ishak 纤维化评分=6,第1年 Ishak 纤维化评分=6,第5年 Ishak纤维化评分=2,Chang TT, et al. Hepatology 2010(52):886-893,Cha

19、ng TT等研究中进行的病理检查再次证实患者的纤维化或肝硬化获得了实质性的改善或逆转，纤维化评分在治疗第5年显著降低。,肝硬化患者,香港研究 ETV长期治疗显著降低肝硬化患者全因死亡及肝脏相关死亡风险,香港研究，ETV治疗组共1446例CHB患者，平均随访36个月；对照组424例未治疗患者，平均随访114个月 肝硬化患者中，与对照组相比，ETV治疗显著肝脏相关死亡（P0.001）及全因死亡风险（P0.001）,Wong GL, et al. Hepatology. 2013;1537-1547.,肝脏相关死亡,全因死亡,肝硬化患者肝脏相关死亡累积发生率,肝硬化患者全因死亡累积发生率,肝硬化患者

20、,慢乙肝肝硬化患者越早抗病毒治疗生存率越高,抗病毒治疗大于12个月后，晚期肝硬化患者的死亡率显著高于早期。（child C级和B级患者的死亡率显著高于child A级 P0.001, log-rank test）,Lim SG et al.J Clin Gastroenterol 2011;45(9):818823,代偿期肝硬化患者的生存率显著高于失代偿期患者，代偿期和失代偿期患者的5年生存率分别为91.6%和37.8%(P0.001, log-rank test),持续时间（月）,3组之间的差异，P0.001，long rank检验,接受抗病毒治疗12个月，代偿期肝硬化患者的生存率显著高于失

21、代偿患者，死亡风险显著降低，因此，肝硬化患者应尽早接受抗病毒治疗,早治疗,肝硬化患者,46,103名HBV-HCC患者进行了切除术/RFA,39名患者接受抗病毒治疗(LAM ADV) 56(54%)名患者出现HCC复发,Chuma M et al. J Gastroenteral 2009;44:991-9,切除术后时间（年）,高病毒载量组,低病毒载量组,HCC发生率（%）,HCC患者,手术切除前抗病毒治疗可降低HCC的复发,抗病毒治疗可改善HBV相关HCC患者的生存率,所有患者 N=50,Koda M et al. Inter Med 2009; 48: 11-17,累计生存率,核苷类似物治

22、疗组(n=30),对照组(n=20),(年),HCC患者,抗病毒治疗 显著降低HCC术后肝脏相关死亡率达87%,Wong JSW, et al. Aliment Pharmacol Ther 2011; 33: 11041112,研究,抗病毒治疗,未治疗,权重,比值比，95%Cl,比值比，95%Cl,死亡,死亡,病例总数,病例总数,利于抗病毒,利于不治疗,HCC患者,抗病毒治疗 vs 不治疗对肝衰竭后死亡情况的影响,49,抗病毒治疗可显著提高肝衰竭患者的生存率,结果：肝衰竭患者总1年生存率为57.6%；未抗病毒治疗组为42.5%，而抗病毒治疗组为62.7% (P = 0.005)，明显高于未抗

23、病毒治疗组。,Huang K et al. World J Gastroenterol. 2011 Aug 7;17(29):3448-52.,累计生存率,抗病毒治疗 n=141(ETV 77;LAM 64),未抗病毒治疗 n=49,随访时间（月）,其他严重肝病患者,ETV单药治疗有效降低肝移植患者HBV DNA水平,FUNG J et al. Gastroenterology. 2011;141(4):1212-9.,80例患者接受肝移植： 47例活体肝移植 33例尸肝供体肝移植 肝移植原因： 肝硬化：27.5% ACLF：47.5% HCC：25% 术前有19例患者用LAM治疗但无耐药；术

24、后所有患者均换用ETV单药治疗 所有患者均未使用HBIG,其他严重肝病患者,ETV单药治疗肝移植患者HBsAg清除率高,FUNG J et al. Gastroenterology. 2011;141(4):1212-9.,ETV单药治疗肝移植患者1年，HBsAg累计消失率为86%，2年达到91%,HBsAg血清学清除的累计发生率,患者数 整个组,其他严重肝病患者,抗病毒治疗提高肝移植患者生存率,Thomas Steinm uller HEPATOLOGY 2002;35:1528-535.,其他严重肝病患者,HBV治疗存在的问题,耐药、治疗失败和停药复发问题,Fung S and Lok A

25、. Antivir Ther 2004; 9:10131026.,患者类型和耐药后果相关,患者病情越重，耐药的后果越严重、失败的风险越高、挽救的机会越小,单药序贯治疗易诱导多重耐药,初始预存基因耐药 单药治疗 单药序贯治疗 多重耐药,M250V,L180M,M204V,L180M,A181V,N236T,V173L,野生株,野生株,野生株,野生株,野生株,野生株,野生株,M250V,V173L,M204I,野生株,野生株,野生株,野生株,野生株,野生株,L180M,M204V,野生株,M250V,S202I,S202I,M204V,M204I,野生株,开始单药治疗 LAM/ADV/LDT,A1

26、81V,N236T,ETV单药治疗,M204I L180M M250V,S202I M204I M250V,V173L M250V M204I,M250V M204I L180M,N236T,A181V,57,耐药可抵消抗病毒的临床获益,13%,0 6 12 18 24 30 36,月,疾病进展发生率(%),安慰剂(n=215) YMDD变异(n=209)49% 野生株(n=221),Liaw Y-F, et al. NEJM 2004; 351:1521-1531 Liaw YF, et al. Semin Liver Dis. 2005;25(Suppl 1):40-47,初治患者HBV耐

27、药的累计发生率,EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012; In Press,交叉耐药数据,S：敏感；I：中间（敏感度下降）； R：耐药,EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012; In Press,耐药的处理,EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012; In Press,治疗失败的处理,原发性无应答 治疗第3个月时血清HBV DNA水平相对基线的下降值小于1log10IU/mL 使用ETV,TDF,LAM,LdT 较少出

28、现，需检查患者的依从性.对于依从性较好的患者，应检查是否发生耐药并采取挽救策略 接受ADV治疗的患者更易（约1020%)出现原发性无应答，建议尽早转换为ETV或TDF治疗（B1）,EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012; In Press,治疗失败的处理,部分病毒学应答 血清HBV DNA水平相对基线值下降1log10IU/mL 以上， 但HBV DNA在可检测水平 在第24周或第48周进行评估，检查患者的依从性 LAM 或 LDT (低耐药基因屏障的药物)评估部分病毒学应答在24周 ADV(药效中等，耐药出现相对较晚的药物)评估部分

29、病毒学应答在第48周 推荐更换一种更有效的无交叉耐药药物 (ETV 或 TDF) (A1),EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012; In Press,治疗失败的处理,病毒学突破 接受ETV或TDF的核苷初治患者出现病毒学突破通常是因为依从性较差 如果依从性良好需要考虑HBV耐药的出现，建议进行耐药基因监测,EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012; In Press,治疗选择和监测的重要性,监测贯穿慢乙肝治疗的整个过程和患者的一生,基线 治疗中 停药后复发再治（经治）,停止治

30、疗后的监测,高复发率 疾病加重 硬化和HCC的发生,HBV相关肝病特殊人群的治疗,其它几点相关问题,合理、科学的疾病状态和预后判断咨询 特殊人群HBV感染的治疗和病毒活动的预防性治疗 小儿、老年感染者；透析、器官移植、免疫抑制剂应用、长期放化疗 特殊人群的预防措施： HBV感染孕妇： 抗病毒药物应用和哺乳选择：需要有法律效力的依据 HBV感染男性：生育咨询和后代预防,免疫抑制治疗或化疗前的预防性治疗,开始治疗前需筛查HBsAg 和抗HBc HBsAg阳性患者需检测HBV DNA水平，无论HBV DNA水平高低均接受预防性NA治疗,直到原治疗结束后12个月 对于低病毒载量(2000IU/ml)患

31、者使用LAM预防性治疗可以降低HBV复发风险以及相关发病率和死亡率 推荐HBV DNA高水平和/或长期反复免疫抑制剂治疗的患者应用强效高耐药屏障的NA（如ETV或TDF HBsAg阴性、抗HBc阳性患者 HBV DNA可测处理同HBsAg阳性 HBV DNA不可测需要密切随访（HBV DNA和ALT），一旦确定乙肝病毒活动就开始治疗,EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012,Fattovich G et al. Am J Gastroenterol 1998,309例肝硬化患者平均随访5.7年（回顾性研究）,生存概率 (%),有HBsA

32、g 血清转换的患者,无HBsAg 血清转换的患者,患者生存率,月,100,80,60,40,20,48,72,96,120,144,168,24,P0.001,HBsAg血清转换与生存率明显相关,72,选择治疗方案时考虑的因素,疗效,耐药 风险,安全性,患者 依从性,抑制HBV DNA复制 e抗原血清学转换 ALT复常,耐药发生率低，持久的病毒抑制,给药便利性 高性价比 疗程,不良反应发生率低,擦亮双眼，警惕乙肝治疗骗局！,虚假广告,乙型肝炎的有效预防措施,接种基因工程乙肝疫苗。 HBV阳性母亲的新生儿、已暴露于HBV者可联合注射高滴度抗HBV IgG。,育龄期人群平均HBV感染率1992年为9.74% 2006年为8.16%,成年慢乙肝的治疗任重而道远,流行病学,推算我国现有慢性HBV感染者9300万人，慢性乙肝患者2000多万,In 1992 9.75% 9.67% ( 5 yr),In 2006 7.18% 0.96% ( 5 yr),HBV相关疾病的复杂性 抗病毒治疗的重要性、长期性、疗效的可及性 目前治疗的副作用、应答不佳等问题 针对发病环节治疗的疗效 长期监测的重要性 其它现实问题： 医疗环境、经济水平.,总 结,病例：患者基本病史,段XX，男，79岁，某大学教授 主诉：发现乙肝标志物阳性24年。 现病史：24年前，体检发现乙