致畸剂与出生缺陷.ppt

1、1,1987-1991,1996-2006,中国出生缺陷总发生率,2,3,前言,出生缺陷（birth defect） 也称为先天畸形（congenital malformation），是患儿在出生时即在外形或体内所形成的（非分娩损伤所引起的）可识别的结构或功能缺陷。,4,(S)-(+)-thalidomide,(R)-(+)-thalidomide,（镇静剂和止吐剂）,致畸剂,反应停”悲剧,5,一、出生缺陷的类型,整胚发育畸形 多由严重遗传缺陷引起，大都不能形成完整的胚胎并早期死亡而吸收或流产。,6,一、出生缺陷的类型,胚胎局部发育畸形 由胚胎局部发育紊乱引起，涉及范围并非一个器官，而是多个器

2、官。例如头面发育不全等。,7,一、出生缺陷的类型,器官和器官局部畸形 由某一器官不发生或发育不全所致，例如双侧或单侧肺不发生、室间隔膜部缺损等。,8,组织分化不良性畸形 这类畸形的发生时间较晚且肉眼不易识别。例如骨发育不全等。,9,发育过度性畸形 由器官或器官的一部分增生过度所致，例如在房间隔形成期间第二隔生长过度而引起的卵圆孔闭合或狭窄、多指（趾）畸形等。,10,吸收不全性畸形 在胚胎发育过程中，有些结构全部吸收或部分吸收，如果吸收不全，就会出现畸形。例如蹼状指（趾）等。,11,超数和异位发生性畸形 由于器官原基超数发生或发生于异常部位而引起，如多孔乳腺、异位乳腺等。,12,发育滞留性畸形

3、器官发育中途停止，器官呈中间状态。例如双角子宫、隐睾等。,13,重复畸形 单卵双生胎儿未能全部分离，致使胎儿全部或部分结构重复。,14,致畸作用（teratogenic effect）,在妊娠期（出生前）接触外源性理化因素引起后代结构畸形的特性或作用,在妊娠期接触能引起子代畸形的理化因素,致畸物（teratogen）,能在无明显母体毒性剂量下诱发畸形,选择性致畸物,1. 致畸性（teratogenicity）,15,2变异（variation）,由遗传和遗传外因素控制的外观变化，或由于分化改变而引起的中途歧异（deviation）,16,器官形成期结束后的因素引发的任何毒性表现（死亡、低体重、

4、骨化迟缓、功能缺陷以及结构异常）,3. 胚胎-胎儿毒性,外源性理化因素造成的着床前后直到器官形成期结束的所有毒性表现,胎儿毒性（fetoxicity）,胚胎毒性（embryotoxicity）,17,4. 发育毒性（developmental toxicity）,能造成发育毒性的物质,发育毒物（developmental toxicant）,出生前经父体和（或）母体接触外源性理化因素引起的在子代到达成体之前出现的有害作用,结构畸形、生长迟缓、功能障碍及死亡,18,反应停的敏感期：末次月经后第34到50天,第35-37天：耳朵畸形和听力缺失 第39-41天：胎儿上肢缺失 第43-44天：双手呈海

5、豹样3指畸形 第46-48天：胎儿拇指畸形,19,化学毒物对孕母产生的损伤作用 增重减慢、功能异常、临床症状、死亡 常用增重减慢和死亡率来表示,5. 母体因素对发育毒性的影响,母体毒性(maternal toxicity),20,遗传学,孕母的遗传结构是孕体发育结果的一个决定因素,如唇腭裂CI(P)的发病率依赖于母体的而非胚胎的基因型，白人中的发病率比黑人中更高。在两个相关的小鼠品系AJ系和CL/Fr系中，自发CL(P)率分别为8%-10%和18%-26%,21,疾病,母体未控制的糖尿病，某些母体的感染，经过间接的疾病相关的母体变化或直接经胎盘的感染对孕体有不利的影响。如巨细胞病毒感染与胎儿死

6、亡，小头畸形，心智发育延滞、盲目和耳聋有关联 过高热是实验动物的强致畸因子，在人类妊娠最初三个月内母体发热与中枢神经系统畸形有关,22,营养,蛋白质、热量、维生素，微量元素及酶辅因子的缺乏已知对妊娠有不利的影响,有生育神经管缺陷（NTDs）婴儿危险的妊娠妇女，补充4 mg叶酸可减少NTD复发超过70%,23,致畸作用机制,24,1干扰基因表达,在培养的小鼠胚胎中用反义寡核苷酸探针抑制原癌基因Wnt-1或Wnt-3a，可产生中脑和后脑，或中脑、后脑和脊髓的畸形 剔除Wnt-1基因的突变小鼠也可产生中脑和后脑的畸形 向小鼠胚胎中加入鸡的-肌动蛋白启动子时，Hox-1.1基因表达，并产生多种颅脸部和

7、颈椎的畸形,25,2基因突变与染色体畸变,诱变原有潜在致畸性，如电离辐射、烷化剂、亚硝酸盐、多数致癌物都可能致畸,妊娠第13天的大鼠胚胎羊膜内注入CP及其两个代谢活化的致畸性产物PM或AC后，CP和AC引起了脑积水、露眼、腭裂、小领畸形、脐疝、尾部和肢部缺陷；而PM仅仅引起脑积水，尾部和肢部缺陷,26,常染色体数目的过多或缺少常常使胚胎死亡，难以发现或未作检查。而生殖丢失占很大比例。大量的研究已证实，自发流产的胚胎中至少50%存在染色体畸变。电离辐射，病毒以及能引起染色体畸变的某些化学毒物都有致畸作用,27,3损伤细胞和分子水平的翻译,细胞增殖率在个体发生过程中空间和时间都在变化，在胚胎中细胞

8、增殖、分化和凋亡之间有精致的平衡。用CP处理妊娠第10天大鼠，引起胚胎的S-期细胞周期阻断，在细胞迅速增殖区域观察到细胞死亡,28,细胞周期长度的不同可能部分地影响敏感性。如：胚胎的神经上皮对CP诱导的细胞死亡相当敏感，而心脏有抵抗力。第10天大鼠胚胎神经上皮的细胞周期时间大约为9.5h，而在心脏中的细胞周期大约是13.4h，这是由于心脏细胞比神经上皮有更长的C0/G1期,29,对DNA的损伤可在G1-S转换时、S期和G2-M转换时抑制细胞周期的进展。CP诱导DNA损伤可导致细胞周期混乱和特定的细胞群体中的细胞死亡。如果DNA损伤被修复，细胞周期能恢复正常，但如果损伤太广泛，或细胞周期抑制太久

9、，可能引发凋亡。在全胚胎培养中使用活化的CP也观察到相似的胚胎细胞周期阻断和细胞死亡,30,4细胞凋亡,程序性细胞死亡，指胚胎中在遗传基因的控制之下的特定类型的细胞死亡。凋亡对来自原基的结构的造型是必需的.,部分致畸物，如细胞生长依赖激素、乙醇、抗癌药物都能促进细胞凋亡,31,致畸剂与致畸作用,32,国际生命科学研究所（International Life Sciences Institute，ILSI）1989年根据动物试验中发育毒性效应的类型、严重性和发生率将化学物分为四类，并规定各类型的不同的安全系数范围，用以评定待测物发育毒性的危险度,33,34,确认人类致畸物的标准,某种特异的缺陷或

10、几种缺陷综合征的发病率突然增加,缺陷的增加与某种已知的环境改变，如某种新药的广泛使用巧合,已知在妊娠的特殊阶段接触环境的改变，产生有特征性的缺陷综合征,缺少妊娠时引起特征性缺陷婴儿产生的其他普通因子,35,环境因素对不同孕周胎儿的影响,36,美国16岁双头姐妹,37,感染因子,TORCH是一组病原体英文名第一个字母的组合，T为弓形虫（toxoplasmagondii,Toxo）;O为其他病原体（others）如：梅毒、乙肝病毒、微小病毒B19等；R为风疹病毒（Rubellavirus,RV）,C为巨细胞病毒（Cytomegalovirus）;H为单纯疱疹病毒或人乳头瘤病毒（Herper sim

11、plexvirus,or human papillomavirus）妊娠期妇女非常容易感染上述病原体，其中以病毒感染占据更为重要的地位。妊娠期妇女发生TORCH感染后，绝大部分病原体可以通过胎盘或产道感染胎儿或新生儿，引起流产、死胎、胎儿宫内发育迟缓、先天性畸形、新生儿中枢中神经系统损害等等，因此TORCH感染是严重危害母胎和新生儿健康的疾病。,38,1、 TOX感染可经胎盘传播给胎儿引起流产、死胎和各种畸形主要脑眼疾患最多包括脑炎、脑膜脑炎、弱智及小头畸形；眼部疾病以脉络膜、视网膜炎最多，还有视神经萎缩及小眼、无眼症等。 2、风疹综合征：风疹病毒感染引起先天性白内障、心脏病等，16周感染先天

12、性白内障，9周感染损伤corti器而致聋，510周感染先天性心脏病。 前4周感染风疹病毒50致畸，58周感染20致畸，8周以后感染10以下，3个月后感染几乎不致畸。,感染因子,39,3、CMV感染胎儿可引起： 中枢神经系统损伤：无脑儿、小头畸形、脑积水、脉络膜视网膜炎、视神经萎缩等。黄疸、淤斑、肝脾肿大、血小板减少、迁延性肺炎等。 胎儿宫内发育迟缓，低体重儿等。 4、HSV感染：孕20周以前感染宫内胎儿流产率达34，未流产胎儿出生后可见小头畸形、小眼症、脉络膜视网膜炎、大脑半球萎缩、发育迟缓、智力障碍等。 其它还有B19、柯萨奇病毒和各种支原体衣原体等感染均可引起胎儿不同程度的畸形。,感染因子

13、,40,接触各种物理射线,X线和射线可诱发各种类型的染色体畸变，孕妇在妊娠3个月内接受大剂量X线照射可引起50畸形。 孕妇不良生活习惯和患全身性疾病 1、孕妇长期饮酒，酒精可迅速通过胎盘，分布在胎儿含水较多的部分，由于胎儿肝缺乏乙酰脱氢酶，故代谢乙醇速度较慢，引起胎儿酒精中毒综合征，具有小头、小眼裂、面部发育不全、生长迟缓和智力低下。,41,接触各种物理射线,X线和射线可诱发各种类型的染色体畸变，孕妇在妊娠3个月内接受大剂量X线照射可引起50畸形。 孕妇不良生活习惯和患全身性疾病 2、吸烟：引起胎儿宫内发育迟缓。 3、孕妇患全身性疾病：糖尿病和严重贫血等。,42,两则报道,1.据哈尔滨市血液病

14、研究所统计，一年来该所收治的紫癜病患者明显增多。 经过对多名儿童患者的跟踪调查和流行病学研究发现，这些患儿都爱吃膨化小食品，有的竟以小食品代替一日三餐。医生们勒令这些患儿停吃小食品，并辅以药物治疗，结果以上的患儿痊愈或症状减轻。,食品添加剂,43,2.据WebMDHealth 网站报导，研究人员发现人工食用色素、防腐剂，和一些其它的食品添加剂可能会导致儿童的多动症。 研究中，在儿童的饮食中先不加添加剂，然后让儿童饮用含食品添加剂（食用色素、防腐剂等）的饮料。作为对照试验，还有一些儿童的饮料中仍不含添加剂。 结果发现，在饮用含添加剂的饮料时，儿童的破坏性活动明显增加。而一旦停止饮料中食品添加剂的

15、使用时，他们的多动症行为就减少了。 根据观察到的结果估计，如果不采用食品添加剂的话，具有多动症症状的儿童能从现在的15%降低到6%。此外，研究人员指出，食品添加剂的去除不仅对多动症儿童有好处，而且对正常儿童也有益。,44,食品添加剂分类繁多,45,“苏丹红”风波 “苏丹红”型色素是一种人造化学制剂，全球多数国家都禁止将其用于食品生产。这种色素常用于工业方面，比如溶解剂、机油、蜡和鞋油等产品的染色。科学家通过实验发现，“苏丹红”会导致鼠类患癌，它在人类肝细胞研究中也显现出可能致癌的特性。,46,47,苏丹红是一种人工合成的偶氮类、油溶性的化工染色剂，1896年科学家达迪将其命名为苏丹红并沿用至今

16、。苏丹红被大量地用在工业、化学和医学领域，用于机油、汽车蜡和鞋油等工业产品，以及生化毒理学研究的着色剂等。 目前，苏丹红系列常见4种，其中二号、三号和四号均为一号的化学衍生物。苏丹红一号为暗红色；二号为红色；三号为有绿色光泽的棕红色；四号为深褐色。,48,2005年3月，国内已经证实的“涉红”产品名单：肯德基肯德基新奥尔良烤翅、新奥尔良烤鸡腿堡调料亨氏美味源(广州)食品有限公司美味源桂林辣椒油和美味源金唛桂林辣椒酱麦当劳麦当劳西部烧烤调味汁调味料麦当劳地戎芥末蛋黄酱调味料麦当劳凯馓调味汁(普通脂肪型)调味料麦当劳凯馓调味汁(低脂肪型)调味料广州田洋食品有限公司田洋牌“辣椒红一号”复合食品添加剂

17、河北邯郸中进天然色素有限公司辣椒精珠海市“公仔DOLL”牌产品公仔日式碗面牛肉味公仔米粉 劲辣牛肉味公仔面公仔拉面屋红烧牛肉(两种) 公仔拉面屋红油排骨 牛肉味公仔面长沙“坛坛乡”调料食品有限公司“坛坛乡”牌风味辣椒萝卜含有“苏丹红四号”,49,2006年11月，河北白洋淀的“红心鸭蛋”苏丹红事件 2006年12月，陕西出产辣椒面再现苏丹红,50,被孔雀石绿浸过的甲鱼,51,孔雀石绿(Malachite Green)是有毒的三苯甲烷类化学物，既是染料，也是杀菌剂，可致癌。,孔雀石绿一般有二种。第一种是天然的矿石，为水合碱式碳酸铜Cu(OH)2 CO3，呈翠绿或草绿色的块石能溶于酸。主要用于铜的

18、提炼和供作颜料，但并不用于水产养殖业。 第二种是孔雀石绿染料（Malachite Green Dyestuff是人工合成的有机化合物。它的生产是由1分子（mol）的苯甲醛和2分子的二甲苯胺在浓盐酸混和下，加热缩合成隐色素碱，在酸性下加过氧化铅使其氧化，并沉淀出色素碱，它是属于三苯基甲烷型的绿色染料。,52,我国禁用的农药,1.六六六、DDT：高残留农药，1983年停产。 2.毒杀芬：有机氯类农药，用量大，分解慢，高残留，易积累中毒，影响人体健康。 3.二溴氯丙烷：致突变、致癌作用；对男性会毒害精子，引起不育 。 4.杀虫脒：致癌，1990年起三年内停止生产，1993年起停止在农业上使用。,53

19、,5.二溴乙烷：致癌、精子（卵子）遗传失常。 6.除草醚：高毒除草剂，对动物有致畸、致突变、致癌作用，多数国家已禁止使用，我国2000年12月31日停产2001年12月31日停止销售。 7.敌枯双：致畸作用。,54,8.氟乙酰胺：剧毒，二次中毒。严禁在农业上使用，严禁作为杀鼠剂销售和使用。 9.艾氏剂、狄氏剂：高残留。 10.汞制剂：慢性毒性。 11.氟乙酸钠：剧毒杀鼠剂，易发生二次中毒，造成猪、狗、猫死亡，市场上销售的气体系鼠剂针剂，便含有氟乙酸钠。,55,12.氟乙酰胺：急性剧毒杀鼠剂，易发生重复中毒，且无警戒气味，不仅禁止在农作物上使用，也不准做杀鼠剂销售和使用。 13.砷铅类 14.甘

20、氟、毒鼠硅 15.甲胺磷、甲基对硫磷、对硫磷、久效磷、磷胺，2007年1月1日起全面禁用。,56,先天性氟中毒,白垩型,着色型,缺损型,（氟斑牙）,57,58,新生儿甲状腺肿,碘剂 碘化钾可引起先天性甲状腺肿。丙硫氧嘧啶干扰胎儿甲状腺的形成，所以可引起先天性甲状腺肿 。,59,抗生素 如孕期大剂量服用四环素可引起胎儿牙釉质发育不全，大剂量应用链霉素可引起先天性耳聋，大剂量应用新生霉素可引起先天性白内障和短指畸形等。,60,抗惊厥药物 如唑烷、乙内酰脲、三甲双酮有致畸作用。三甲双酮会造成胎儿智力低下、发育缓慢、面部发育不良、唇腭裂、房间隔缺损及两性畸形等。,61,抗凝血药 如苄丙酮香豆素、肝素也

21、有致畸作用。苄丙酮香豆素可引起胎儿软骨发育不良，多表现为低出生体重及智力低下，中枢神经系统有异常。,62,激素类药物 雄激素去甲睾丸酮衍生物用于避孕，可使女胎男性化，对男胎无不利影响；雌激素复合物氯菧酚胺可致畸，使非整倍体增加，可出现椎骨、心脏、肢体的畸形；皮质激素有诱发缺肢、先天性心脏病；胰岛素可使神经管缺陷增多，还可造成先天性心脏病和肢体缺陷。,63,酗酒、大量吸烟、吸毒、缺氧、严重营养不良 例如：每天吸烟10支的孕妇，其胎儿出现畸形的危险性增加90,64,65,遗传因素,染色体畸变 染色体畸变的个体常发生智能发育不全和不育，最常见的畸形之一是神经管发育的缺陷。 基因突变 约5%的出生缺陷

22、由基因突变引起，主要有：软骨发育不全、肾上腺大、小头畸形、无虹膜、多囊肾、皮肤松垂症、睾丸女性化综合征等。,66,遗传因素与出生缺陷,67,各 种 类 型 脊 柱 裂 示 意 图,神经管缺损,68,位于腰骶部，外面有皮肤覆盖着，脊髓和脊神经通常是正常的，没有神经症状。,隐性脊柱裂（spina bifida occulta）,神经管缺损,69,隐性脊柱裂,70,脊膜突出（meningocele),缺损涉及一两个脊椎，脊膜就从这个孔突出，在表面能看到一个用皮肤包着的囊。,71,脊髓裂,由神经沟没有关闭而形成的， 神经组织很广泛地露在表面,72,阿-希畸形 (Arnold-Chiari malfor

23、mation),脊髓脊膜突出常合并着延髓和一部分小 脑向尾端移位到椎管。上位的颈神经根往 往从其椎间孔的水平向着尾端固定在骶部 的脊髓下降。由于枕骨大孔被延髓或小脑 所阻塞，所以脊髓脊膜突出往往合并脑积水。 这些异常的合并发生就叫做阿-希氏畸形,73,无脑畸胎(anencephalus),神经管的头部没有合拢， 出生时脑是一块露在外 面的变性组织。这种缺 损几乎总是通连到一个 颈部开放的脊髓。,74,头部具有特别的外观： 眼向前突出， 没有颈部，脸面和胸部的表面处在一个平面上。 由于这种胎儿缺少吞咽的控制机构，所以妊娠 最后两个月的特点就是羊水过多。,75,神经管缺损的产前诊断,孕16-18周，抽取孕妇静脉血检测其血清AFP，AFP值高于标准为阳性。 孕14-18周，可做超声波检查，一般可明确诊断。 当