《脂蛋白代谢与衰老》PPT课件.ppt

1、脂肪蛋白质代谢和老化，总胆固醇(TC)玻璃胆固醇酯中性脂肪甘油(TG)维甲酸(玻璃脂肪酸，FFA)磷脂，糖脂和血浆中含有的脂肪类(脂质)，统称为血脂。血脂不能溶于水，以脂蛋白的形式运输。第一节血脂和脂蛋白，脂蛋白的结构，脂蛋白的分类和组成， 血浆脂蛋白代谢是密切相关的，(a) LPL、LPL是脂肪细胞、心肌细胞、骨骼肌细胞、乳腺细胞、巨噬细胞等实际细胞合成和分泌的糖蛋白，分子量为60kD。 apoc是ApoC所需的子元素。作用：分解脂蛋白的核心成分甘油，在脂蛋白之间转移胆固醇、磷脂和脂肪蛋白。活性LPL以同源共聚物的形式存在，通过静电引力与毛细管内皮细胞表面的聚糖结合。(b) HTGL，HTG

2、L也称为简易LPL(hepatic LPL)。HTGL活动不需要ApoC作为激活剂。主要作用于VLDL残留、CM残留、HDL等小颗粒脂蛋白，将胆固醇从周围组织转移到肝脏的内部VLDL转化为LDL。(3) LCAT，LCAT由416个氨基酸残基组成，分子量为6.3kD，属于糖蛋白。LCAT通过肝脏合成释放到血液中，以与自由或脂蛋白结合的形式存在。作用：将HDL中卵磷脂的C2位不饱和脂肪酸转移到玻璃胆固醇，形成溶血磷脂和胆固醇酯，使HDL成为成熟的HDL球形粒子。第二，血浆脂蛋白代斯，外源性代斯途径：饮食摄取的胆固醇和TG在小肠中合成CM及其代斯过程。内源性代斯路径：包括在肝脏中合成VLDL，从V

3、LDL到IDL和LDL，在LDL牙齿之间或由其他机构代谢的过程。HDL代斯过程。(1) CM代斯，(2) VLDL、IDL、LDL代斯，(3) HDL代斯，属于肝和小肠合成时未形成的近距HDL(HDLn)。HDLn获得了CM，VLDL表面的卵磷脂和ApoA，并牙齿了原版状的新生HDL。新生HDL从末端组织细胞膜中获得玻璃胆固醇，通过LCAT作用使CE进入HDL内部，形成成熟的HDL3和球形HDL2。HDL3在CETP参数下进行VLDL、LDL和CE/TG交换，将终端组织的FC传递到肝脏。HDL2的TG通过酱油的HTGL作用再次转变为HDL3，可以在逆向运输中重复使用HDL，防止动脉粥样硬化的发

4、生。HDL，CETP逆转胆固醇的过程，第三节衰老和脂肪代谢的变化，老年人参与脂肪分解的脂肪酶活性减少，合成代谢大于分解代谢，因此老年人脂肪组织的脂肪积累增加，许多组织细胞膜的脂肪含量也增加。血清胆固醇水平和主动脉内膜的各种脂质都随着年龄的增长而增加。随着老年人体内超氧化物歧化酶活性的降低，不饱和脂肪酸还会增加氧自由基氧化产生的脂肪褐素。，一，老年人高脂血症，高脂血症：由于体内脂质物质代谢或运输异常，血清中总胆固醇(TC)，低密度脂蛋白胆固醇(LDL)，老年高脂血症的特征，1发生率血清TC高脂血症的发生率随着年龄的增长而提高。类型2男性：最高的是类型，20多岁开始占50.7%，但随着年龄的增长，

5、发生率逐渐降低。第二名为A，随着年龄的增长而提高，到了70岁，达到45.1%，成为发病率最高的类型。女性：按年龄段划分的发生率均为A型，20多岁达到58.1%，随着年龄的增长而减慢，到70岁仍达到48.4%。b型和b型根据年龄慢慢提高了发病率。2，高密度脂蛋白的抗氧化活性，HDL颗粒中含有多种脂肪蛋白和酶，具有强大的抗氧化活性，不仅能聚合电镀层离子，还能停止脂质氧化链反应，还能摄取、储存、运输和解密脂质氧化产物。结果表明，HDL抗氧化作用主要抑制HDL牙齿LDL氧化。HDL有效地保护LDL中的脂质和蛋白质的一部分，抑制LDL中各种氧化产物的积累。(a)载脂蛋白具有ApoA、ApoE、ApoJ等

6、抗氧化活性的抗氧化活性。ApoA:是抗氧化活性的主要成分，可以通过从LDL、动脉壁细胞或两者中去除氧化卵磷脂来抑制或延迟LDL氧化。ApoE:具有明确的抗动脉硬化活性脂质运输功能，明显的抗氧化活性。ApoJ:在低生理水平上起细胞保护作用，与ApoJ结合的HDL抑制动脉壁细胞氧化与维持细胞膜和疏水脂肪蛋白的完整性有关。HDL与电镀层离子结合防止氧化，电镀层离子的自由状态是LDL氧化的催化剂，血浆HDL中包含的淀粉多肽是电镀层离子的粘合剂。(b)抗氧化酶，para-oxonase，PON1)血小板活化因子乙酰水解酶(platelet activating factor-acetyl hydrola

7、se，PAF-脂肪蛋白相关卵磷脂酶AAA，1 .PON1，PON家族由PON1、PON2和PON3三个成员组成，在牙齿中，PON1的抗AS作用最为重要。PON1是具有钙离子依赖性心血管保护作用的脂肪酶，主要在肝脏合成，血清中主要以HDL为载体，与ApoA-紧密结合起作用。PON1在氧化脂蛋白中分解某些氧化的胆固醇酯和卵磷脂，可以保护LDL和HDL免受过氧化作用。2 .PAF-AH，PAF是分泌型PLA2，它有441个氨基酸，依赖于相对分子质量为45 kD的非钙离子。PAF可促进血小板聚集、单核细胞趋化因子、白三烯等炎症因子的释放，促进血栓形成和炎症反应，停用LP-PLA2水解PAF，起到抗炎抗

8、AS作用。2，LDL的氧化修饰和AS作用，血管内巨噬细胞吞噬脂质，形成泡沫细胞，沉积在血管壁上，是AS病变的早期表达及重要标志。研究表明，天然LDL(nLDL)不聚集在巨噬细胞上，只有氧化修饰过的LDL(ox-LDL)能诱导巨噬细胞进入泡沫细胞。(a) LDL的分子结构，LDL是平均直径为22nm，分子质量约为2500000的大球体分子组。LDL平均由1，600个胆固醇酯分子、600个玻璃胆固醇分子、700个磷脂分子、185个甘油分子和1个脂蛋白B分子组成。亲脂性内核由胆固醇酯和甘油三酯组成，疏水外壳由单层磷脂和玻璃胆固醇组成，埋在LDL最外层的是单层脂肪蛋白B。脂肪蛋白B是LDL的标记蛋白和

9、LDL-R识别相结合的配体。，组织分布：肝、动脉壁平滑肌细胞、肾上腺素皮层细胞、血管内皮细胞、淋巴细胞、单核巨噬细胞等。在体内LDL代谢中，LDL-R起到两种茄子的作用。这意味着从循环中删除IDL，并限制LDL生成。细胞摄取LDL，增加LDL的分解。(b) LDL受体、LDL受体通路(LDL receptor pathway)，细胞内游离胆固醇浓度升高，抑制HMGCoA还原酶，减少自身胆固醇合成。通过抑制LDL受体基因的表达和减少LDL受体的合成，减少LDL摄取。激活内质网ACAT，使自由胆固醇在细胞质内酯化，以胆固醇酯储存，满足细胞需要。(威廉莎士比亚、胆固醇、胆固醇、胆固醇、胆固醇、胆固醇

10、、胆固醇)、(c) LDL的氧化变形、体内LDL浓度增加、内皮损伤等情况下，LDL牙齿动脉内皮下渗透，血管内皮细胞的微孔过滤作用阻止了很多内源性天然抗氧化剂，(c)此时，吸烟、药物、高血压、高血压LDL的氧化过程分为三个阶段：延迟阶段氧自由基消费LDL中内源性抗氧化，LDL抗氧化活性丧失；增殖阶段氧自由基攻击LDL的不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids，PUFAs)的双键，使其断裂，首先形成不饱和脂肪酸自由基，再生成脂肪和过氧化脂质。过氧化脂质本身是一种氧自由基，可能与其他不同。分解阶段过氧化脂质进一步分解的产物是活性反应醛物质，可以与脂肪蛋白B进行交叉共价结合

11、。完全失去与LDL-R的结合作用，而是通过巨噬细胞清洁工受体A1识别结合。过氧化脂质的分解和反应性醛类的形成是识别巨噬细胞清洁工受体A1牙齿ox-LDL的必要条件。Ox-LDL在动脉粥样硬化发生、发展中的作用，诱导血管内皮细胞损伤。通过细胞毒性作用直接损伤内皮细胞。诱导单核细胞和内皮细胞黏附和内皮皮下倾向性化，参与泡沫细胞的形成。由于表面抗原决定簇的变化，ox-LDL可以通过巨噬细胞和血管平滑肌细胞表面的清洁分子受体A1识别结合。牙齿结合速度快，杨怡多，不受细胞内胆固醇浓度负反馈调节的限制，ox-LDL能抵抗溶酶体和组织蛋白酶的分解。菌斑稳定性，3，oxHDL的形成和AS发生机制，(1) ox

12、HDL的形成，1)中性细胞，单核细胞(mononuclear cells，MC)中的骨髓过氧化物酶(MPO)等一些细胞催化生成后者通过MPO作用产生血浆中的氯作用和次氯酸盐(hypochlorite，HOCL)，将L-酪氨酸转换为具有氧化活性的酪氨酸基团，HOCL和酪氨酸基团对脂蛋白的氧化力很强。2)体内的N-HDL用EC、M等氧化修饰后，引起结构变化，可以生成oxHDL。通过ATP binding cassette transporter a1(abca 1)减少胆固醇运输能力，通过细胞毒性作用促进AS发生。(2) oxHDL的理化性质，N-HDL牙齿氧化生成oxHDL后，其磷脂、胆固醇酯、甘油的多不饱和脂肪酸双键重排，共轭二烯生成，负电荷增加，传记游泳迁移率增加。N-HDL氧化过程中产生新的标记，使原始N-HDL牙齿免疫原性。N-HDL经氧化修饰后ApoA-含量下降，表面抗氧化酶功能障碍活动减少。N-HDL在氧化修饰发生后更容易被细胞摄取，在细胞内携带的能力明显下降。引起oxHDL牙齿AS的机制，oxHDL削弱内皮细胞损伤oxHDL和血管平滑肌细胞OxHDL牙齿胆固醇，促进血管SMC中的转移过程。OxHDL和单核细胞MC进入内皮下间隙，被激活，分化为M，摄取脂质，形成泡沫细胞，形成AS的早期病变。正常情