中国药典2010年版抗生素品种增修订概况.ppt

1、中国药典2010年版抗生素品种的修订概况，一、概况： 1 2010年版药典抗生素品种的收载情况，表：二，2010年版药典抗生素类药品标准的修订要点：在鉴别项目下应用尽可能专业性强的鉴别反应，如光谱法： IR色谱2、新方法新技术进一步扩大应用于标准。 用2.1HPLC-elsd测定了氨基糖苷类抗生素成分，有关物质、特定杂质和含量的品种进一步增加。 同时，用该方法测定了硫酸盐(SO4)的含量。 用HPLC-ELSD代替TLC检测有关物质和成分，可以提高检测灵敏度。 例如，硫酸用替代米星和制剂的有关物质、硫酸盐和含量测定。 硫酸卡那霉素和制剂的有关物质卡片b和含量测定，硫酸庆大霉素和制剂的庆大霉素c

2、成分和有关物质测定，硫酸庆大霉素及其制剂的成分测定。 博莱霉素和制剂相关的物质测定等。 2.2本版药典中采用HPCE法的品种有2个，其中之一是盐酸头孢吡啶中n -甲基吡咯烷的含量测定。 3 .本版药典抗生素类的修订有关物质项很多，-内切酶类抗生素127个品种中有116个品种采用HPLC测定有关物质。 喹诺酮类46个品种中有40个用HPLC法测定了有关物质。 此外，如：氯霉素类、大环内酯类、氨基糖苷类、利福平等对有关物质的检查项目进行了修订。 3.1修正和完善检测有关物质和含量的HPLC方法的系统适用性试验。 3.1.1系统适用性试验规定了主峰与指定杂质峰的分离度，明确了梯度洗提时主峰的保持时间

3、，增强了方法的可操作性，保证了结果的准确性。 有阿莫西林、阿莫西林克拉维酸、氨苄西林、吉他霉素、乙酰幽门霉素等。 该混合对照品用于系统适用性试验，测得的色谱应与标准图像一致。 操作方便，保证了方法的有效性。 3.1.3通过提供系统适用性对照品及标准图像，确定各杂质峰的保留时间，有利于制剂的有关物质检测。 可以利用对照品溶液色谱中的杂质的保持时间来控制特定的杂质。 3.1.4有关物质采用自对照时，对自纯度不足85%的品种，提出校正自对照溶液的主峰。 确保纯度低的品种因采用自我对照法而产生的结果提高，不影响正确性。 4. -内切酶类抗生素的有关物质检测方法与国外药典基本一致，在分离度试验中根据实际

4、情况进行修改，是更有利的方法操作性。 许多品种采用HPLC梯度洗脱法测定有关物质。 例如头孢噻肟、头孢噻肟钠、拉氧头孢噻肟钠、阿莫西林及其复合制剂、氨苄西林等。 5 .喹诺酮类抗生素的有关物质检测，EP、BP、USP均采用TLC、HPLC两种方法进行控制。 本版药典提出了HPLC中主峰洗脱后梯度洗脱的方法，将EP用TLC、HPLC两种方法检出的杂质用同一HPLC系统检出，同时根据各杂质的最大吸收波长的不同，用2个波长检出，对照品外标准法和不加校正因子的自对照法同时并列。 杂质a用HPLC检测，灵敏度和准确性优于TLC法。 使此类品种标准的技术含量高于国外药典标准。 四环素类统一了该品种有关物质

5、和含量测定的HPLC法色谱条件，与2005年版方法相比有了较大改善。 检测出的杂质与EP6.0规定的杂质相关。 根据国内产品的实际情况，制定合理的限度。 7 .氨基糖苷类用HPLC-ELSD代替TLC检测有关物质和成分，提高检测灵敏度的硫酸盐(SO4 )含量也可用此方法测定。8、红霉素类在比较几种HPLC方法后，采用相同的HPLC方法检测了红霉素及其衍生物及制剂中的红霉素a、b、c及有关物质。 有利于同种品种间品质的比较。 9 .关于物质含量，采用不加校正因子的自对照法、不加校正因子的自对照法、杂质对照品外标准法等各种各样的校正方法。 根据各品种的杂质情况，同一品种可以同时使用2种或3种校正方

6、法。 10 .增加有机溶剂检验的品种很多。 10.1有些品种采用标准添加法，这种方法可以提高检验灵敏度。 10.2根据生产工艺的不同，各生产工厂使用的有机溶剂也不同，同一品种可能有数十种溶剂，容易操作，根据试验的基准规定各溶剂的相对调整保留时间(RART )，检查时先制作供试品，将从供试品检测出的溶剂的RART与规定的RART进行比较在哪种溶剂时确定，11 .为了保证临床使用的安全有效性，供给注射用内酰胺抗生素，除了检查有关物质外，增加高分子聚合物的检查。 以原21个品种为基础增加到42个品种. 2005年版药典内酰胺类抗生素品种在进行高分子杂质检测时，由于该方法分析周期长，本版药典进一步完善

7、了测定方法，采用直径细内径为1cm、长度为30cm的玻璃色谱柱作为色谱柱. 分析周期缩短了45-60分钟，减少了原来周期的1/3。 2005年版药典方法柱填充剂均为sephadex G10。 本版药典增加球状蛋白亲水硅胶为柱填充剂的高分子聚合物分析方法12. 2005年版药典氨基糖苷类、大环内酯类的含量测定方法为微生物检定法的管盘法，本版药典增加微生物检定法浊度法两种方法并列。 13 .更多品种用细菌内毒素检查代替热原检查。 14 .增加大容量注射液和眼用制剂渗透压摩尔浓度的检查。 15 .在眼用制剂中追加防腐剂检查。 16 .与标准有关的已知杂质，其化学命名均列于标准末尾，便于与国外药典杂质

8、进行比较。 三、抗生素品种分类介绍其次重点介绍内酰胺类、大环内酯类、氨基糖苷类、四环素类、酰胺醇类、利福平类、喹诺酮类、抗肿瘤类、肽类抗生素在新版药典中的增订情况。 1.-内酰胺类抗生素本类抗生素包括头孢菌素类、青霉素类、酶抑制剂类、碳青霉烯类和单环-内酰胺类修订127个品种，占抗生素品种的36.8%。1.1品种收载情况：表1.1头孢菌素类品种收载情况，头孢菌素类新品种：原料：制剂：1.头孢哌嗪钠1 .注射用头孢哌嗪钠2 .注射用头孢哌嗪钠3 .注射用头孢哌嗪钠3 .注射用头孢哌嗪钠3 8 .头孢唑肟粒子7 .头孢丙烯9 .头孢丙烯片； 10 .头孢菌素干悬浮剂8 .头孢菌素11 .注射用头孢

9、菌素9 .盐酸头孢菌素12 .盐酸头孢菌素片13 .盐酸头孢菌素干悬浮剂； 14 .盐酸头孢替胺胶囊； 15 .盐酸头孢烯粒子10 .头孢烯聚酯钠16 .注射用头孢烯聚酯钠11 .头孢克肟酯17 .头孢克肟酯片18 .头孢克肟酯胶囊； 19 .头孢西肟酯干悬浮剂、表1.2青霉素类、酶抑制剂、碳青霉素类和单环-内酰胺类的品种收载情况、青霉素类和酶抑制剂：新品种：原料：制剂：1.阿洛西林钠1 .注射用阿洛西林钠2 .美洛5 .阿洛西林6、阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂，单环-内酰胺类新品种：原料：制剂：氨曲南注射用氨曲南，1.2 2010年版药典本类抗生素的质量标准要点1.2.1性状本类药物均为半合成

10、头孢菌素及其制剂，原料药外观1.2.2鉴别原料药和注射用粉针均采用色谱HPLC、光谱法IR及钾、钠离子火焰反应，多个品种采用HPLC和TLC二法并列。 少数品种有助于UV鉴别。 固体口服制剂一般以HPLC或HPLC和TLC为鉴别，并用两种方法。 少数使用UV法进行鉴别。 1.2.3溶液的澄清度和颜色检验溶液的澄清度和颜色是控制内酰胺类注射用原料药和制剂内质量的重要指标。 标准的大部分采用与标准管进行比浊和比色的目视法。 本版药典有许多品种采用紫外可见分光光度法在特定波长测定吸光度，控制溶液的颜色如头孢噻肟钠、头孢噻肟钠。 1.2.4有关物质1.2.4.1除头孢菌素类药物原料27个品种均规定检验

11、有关物质，制剂42个品种除6个颗粒和干扰悬浮剂未规定因辅料干扰检验有关物质外，其他品种均有有关物质检验。 头孢菌素品种的有关物质检测均采用HPLC法，头孢噻肟钠除以苯基结合硅胶为填料外，其他均以十八烷基硅烷结合硅胶为填料，进行反相色谱、紫外检测。 头孢噻吩、头孢克洛、头孢唑啉钠、头孢噻吩钠、头孢噻吩钠、头孢噻吩钠、老氧头孢噻吩钠、头孢哌酮、头孢哌酮、头孢哌酮及其制剂的修订29个品种为hh 表1.3头孢菌素的有关物质检测，1.2.4.2青霉素类、酶抑制剂、碳青霉素类和单环-内酰胺类的原料22个品种都规定检测有关物质，制剂25个品种规定检测5个品种，颗粒和干扰悬浮剂等规定通过辅料的干扰检测有关物质

12、其中阿莫西林、阿莫西林钠、青霉素钠(钾)、青霉素v钾、氨苄西林、氨苄西林钠、氨曲南等原料及其制剂27个品种采用梯度洗脱方法。、表1.5碳青霉烯类和单环内酰胺类的有关物质检测、表1.4青霉素类和酶抑制剂的有关物质检测、1.2.4.3梯度洗脱时，由于不同柱的行为略有不同，系统适应性试验显示主峰的峰时间、主峰和已知杂质的例如，头孢噻姆：主成分的头孢噻姆峰保持时间约为22分钟，e异构体峰保持时间约为头孢噻姆峰保持时间的1.5倍，理论板数以头孢噻姆峰进行修正时为7000以上，头孢噻姆峰及其相对保持时间0.95和1.1处的杂质峰例如，头孢丙烯的规定：头孢丙烯(z )异构体峰的保持时间约2330分钟，头孢丙

13、烯(e )异构体峰的保持时间约3040分钟，理论板数由头孢丙烯(z )异构体峰修正计算为10000以上，头孢丙烯(z ) 头孢克洛将：头孢克洛峰的保持时间规定为约23分钟，头孢克洛峰和头孢克洛3异构体峰的分离度必须在2.0以上，头孢克洛峰的拖尾因子必须在1.2以下。 1.2.4.4梯度溶出基线噪声相对较大，因此规定在供试品溶液的色谱中，对照溶液的主峰面积的0.05倍或小于0.1倍的峰可以忽略。 避免基线噪声影响结果的正确性。 1.2.4.5有关物质测定结果的修正算法，已知有(1) .不加校正因子的自我对照法(2) .加校正因子的自我对照法(3) .杂质对照品外标准法。 用杂质对照品外标准法校正

14、已知杂质的含量，用不加校正因子和校正因子的自对照法校正已知杂质和未知杂质的含量和杂质的总量。 由于有关物质包含已知杂质和未知杂质，方法可以分别规定杂质对照品外标准法、加校正因子和不加校正因子的自对照法进行校正。 如头孢他啶中的吡啶和头孢曲松中的头孢哌酮均采用杂质对照品外标法。 头孢拉定、头孢拉定、头孢拉定中的7-氨基去乙酰头孢烯酸(7-ADCA )及头孢拉定钠中的杂质a等均采用杂质对照品外标准法。 头孢曲松已知的杂质：7-氨基去乙酰基头孢酸(7-ADCA )二氢苯基葡萄糖苷酸(220nm )头孢操拉贡已知的杂质：7-氨基去乙酰基头孢酸(7-ADCA) -。 已知于头孢呋辛酯的杂质：7-氨基去乙

15、酰头孢烯酸(7-ADCA) -已知于羟基苯并头孢呋辛酯钠的杂质：杂质a (以往称为头孢呋辛酯下降介体)、 例如，头孢呋辛酯：供试品溶液的色谱中存在杂质峰的其他单一的杂质峰面积不应大于对照溶液的主峰面(1.0% )，其他各杂质峰面积的和不应大于对照溶液的主峰面积的3倍(3.0% )， 在供试品溶液的色谱中，小于对照溶液的主峰面积的0.05倍的峰不应该忽略的其他单一杂质峰面积大于对照溶液的主峰面积的2倍(2)，其他各杂质峰面积的和应该大于对照溶液的主峰面积的3倍(3.0% ) 1.2.4.6检验中根据杂质最大吸收波长的不同，采用双波长测定，如头孢曲松有关物质测定时，在不同波长测定不同杂质，在220nm波长检验二氢苯基葡萄糖苷酸，在254nm波长检验其他杂质1.2.5高分子聚合物1.2.5.1高分子聚合物是内酰胺类抗生素临床过敏反应的主要因素，在注射用原料及其制剂标准中加入检验高分子聚合物，控制一定的限度，对临床药品的安全有重要意义。 2005年版药典已收载1种高分子聚合物检测，本版药典增加到42种。其中40个品种采用以葡聚糖凝胶G-10(40120m )为填充剂的玻璃色谱柱(1.01.430cm )的凝胶色谱法进行测定，2个品种采用以亲水硅胶(分子量10005000 )为填充剂的HPLC法进行球状蛋白色谱法测定。 表1.6