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1、讲课内容,免疫缺陷病 Immunodeficiency Diseases 川崎病Kawasaki Disease 皮肤粘膜淋巴结综合征 Mucocutaneous lymphnode Syndrome,免疫缺陷病 Immunodeficiency Diseases,小儿免疫系统的发育及特点,免疫系统构成：免疫器官、免疫细胞和免疫分子 免疫器官 免疫细胞 免疫分子 中枢周围 膜型分子 分泌型分子 胸腺脾脏 干细胞系 T细胞抗原 免疫球蛋白分子 骨髓淋巴结 淋巴细胞系 识别受体（TCR） 粘膜免疫系统 单核吞噬细胞系 B细胞抗原 补体分子 其它免疫细胞 识别受体（BCR） 分化抗原 皮肤免疫系统

2、粒细胞系 主要组织相容性 细胞因子 肥大细胞系 分子（MHC） 红细胞 血小板 其它受体分子,免疫系统功能：免疫应答 构成肌体防御机制：体液、细胞免疫 吞噬、补体系统,免疫系统发育: 胚胎早期开始，出生时尚未发育完善 小儿（尤其婴幼儿）处于生理免疫低下状态 随年龄的增长趋于成熟,特异性细胞免疫（T细胞免疫）,胸腺thymus： T细胞成熟的场所 第3、4对咽囊上皮细胞 胚6周 胸腺雏形 胚8周 出现淋巴细胞 胚10周 皮、髓质形成 出生时重1015g (X-ray: + ） 34岁(X-ray: -) 613岁 30g 20岁 20g 逐渐萎缩 老年 10g,T Cell： 标志： CD3 亚

3、群：CD4-与 T辅助/诱导活性相关 CD8-与 T抑制/细胞毒性相关 CD4+T细胞：与表达MHC II的细胞结合 Th1：炎症性T细胞。分泌IL-2，IFN- ，IL-12等，活化巨噬细胞-细胞免疫/迟发性超敏反应，杀死胞内菌 Th2：辅助性T细胞。分泌IL-4，5，10等，辅助B细胞产生抗体-体液免疫 CD8+T细胞： Tc：杀伤性T细胞。与表达MHC I和抗原肽片段的细胞结合，与抗病毒、肿瘤免疫及移植排斥反应有关 Ts：抑制性T细胞。抑制Th和B细胞,小儿特点： 13周胚龄：出现排斥反应和增殖反应 40周胚龄：具备对各种Ag的特异性细胞免疫应答 足月儿：外周血T细胞绝对计数达成人水平

4、CD4主导， CD4/CD8比值升高，2岁达成人水平 cytokines均明显低，约3岁达成人水平,特异性体液免疫（B细胞免疫）,骨髓bone marrow： B Cell成熟的场所 胚胎9周骨髓中出现，成熟后可移居周围淋巴器官 lymph nodes：颈、肠系膜淋巴结发育最早：胎龄10周 腹股沟淋巴结：出生时已扪及 扁桃体tonsils：2岁后增大，67岁再大 1213岁淋巴结发育达顶点 标志：CD19，20，21 作用：对Ag刺激产生Ab（免疫球蛋白）-体液免疫,免疫球蛋白（Immunoglobin, Ig) B Cell的产物，为具有抗体活性的球蛋白 分为：IgG, IgA, IgM,

5、IgD, IgE 五类 小儿特点： 胎儿：Ag刺激B细胞可产生相应IgM抗体 生后3月：出现有效的IgG抗体应答 2岁：分泌IgG的B细胞发育达成人 5岁：分泌IgA的B细胞发育达成人,IgG：唯一可通过胎盘的Ig 出生时水平最高的Ig （近母体水平，脐血IgG可超出10%） 亚型 比例 T1/2 达成人水平 作用 G1 (70%) 3w 56岁 蛋白质Ag（病毒、细菌、外毒素） G2 (20%) 3w 14岁 多糖Ag（肺炎球菌/流感杆菌荚膜抗原） G3 (7%) 78d 10岁 G4 (3%) 3w 14岁 过敏？,IgM: 不能通过胎盘 出生时0.20.3g/L，说明宫内已受非己Ag刺激

6、， 或宫内感染，但特异性差） 最早达成人水平的Ig（男3岁，女6岁）,IgA:不能通过胎盘 出生时含量极低(0.05g/L)，增高提示宫内感染 少年时期达成人水平 分泌型IgA-粘膜局部抗感染的重要因素，母乳中获取 生后2-3周唾液和泪中可测到 2-4岁达成人,IgD: IgE: *难过胎盘 *难过胎盘，母乳？ *出生时含量极微 *出生时含量极微 *5岁达成人水平的20% *7岁达成人水平 *生物作用不清 *引起I型变态反应Ab,非特异性免疫,吞噬系统phagocytic system： 单核细胞(monocytes)：源于骨髓干细胞，并能分化为定植于组织中的 巨噬细胞(macrocytes)

7、 中性粒细胞(neutrocytes) 功能：分泌细胞因子，抗原呈递，效应细胞 新生儿期趋化性和粘附功能、吞噬和杀伤功能低下,补体系统 (complment system)： 由肝脏细胞合成的20余种血清蛋白组成 功能：具有放大特异性细胞免疫、体液免疫及吞噬作用的效用，并可产生炎症反应 出生时血补体成分相当成人的5060% 生后612月达成人水平,免疫缺陷病概念,指免疫系统的器官、细胞、分子等构成成分发生缺陷(发育异常、其他因素影响），引起免疫应答缺如或降低，导致一种或多种免疫功能障碍的一组病症。,免疫缺陷病分类：,原发性免疫缺陷病 (primary immunodeficiency dise

8、ases) 继发性免疫缺陷病 (Secondary immunodeficiency diseases),原发性免疫缺陷病Primary immunodeficiency diseases,概念,是一组因免疫系统先天发育不全、大多与遗传有关的疾病。 病因： 尚不清楚 遗传因素（基因定位） 宫内感染（TORCH感染引起发育障碍) 其他(母体、理化）,PID临床特征：反复感染 提示PID的临床表现： 慢性或反复感染 反复脓肿，败血症，脑膜炎 不常见的机会菌感染 慢性念珠菌病 慢性腹泻 对治疗反应不完全 生长发育障碍 疫苗相关脊髓灰质炎 播散性BCG感染 家族中有类似病例,临床疑似病例,诊断,1、病

9、史： 反复感染、生长发育障碍及活疫苗播散感染（脊灰、麻疹、水痘、BCG）等 相关的免疫性疾病：自身免疫性疾病、肿瘤、过敏 阳性家族史：母系男性严重致命感染X连锁，如SCID 2、体检：淋巴结、扁桃腺缺乏 3、特殊体征：表 3、病原学：表 4、X-ray：胸腺和腺样体,病原免疫缺陷 细菌Bacteria: 肺炎球菌Pneumococcus抗体 流感嗜血杆菌Hemophilus influenzae抗体 葡萄球菌Staphylococcus中性粒细胞 脑膜炎球菌Meningococcus补体 沙门氏菌Salmonella Th1细胞因子（IL-12， IFN- ） 或中性粒细胞 假单胞菌Pseud

10、omonas中性粒细胞 分支杆菌Mycobacteria(typical/atypical)Th1细胞因子 原虫Protozoa 隐孢子虫属CryptosporidiumT细胞 兰伯贾第虫Giardia lamblia抗体 霉菌Fungi 白色念珠菌Candida albicansT细胞/中性粒细胞 曲霉Aspergillus中性粒细胞 卡氏肺囊虫yPneumocytis cariniiCD40配体，T细胞 病毒Viruses 肠道病毒Enteroviruses(poliovirus,echovirus)抗体 疱疹病毒Herpes viruses(EBV,CMV)T细胞 其它Other 支原体

11、Mycoplasma抗体,排除非免疫缺陷病 反复感染可能由于： 增加暴露在病菌中的机会：护理人员携带金黄色葡萄球菌，父母吸烟呼吸道带菌 解剖异常：气管、尿道等梗阻 过敏： 反复呼吸道疾病易与反复感染混淆。无发热，湿疹病史，家族过敏史，季节或暴露特性，扩张剂治疗有效 其它： 胃食道反流，气管食管漏，正常解剖屏障破坏（烧伤，剥脱性皮炎）,免疫功能检查,1、T细胞： 外周淋巴细胞计数：1.2x109/L（婴儿 3.0 x109/L）为异常 皮肤迟发型超敏反应 (TH1) (PPD, SK-SD ,腮腺炎疫苗,白色念珠菌素,白喉类毒素) 0.1ml 皮内，4872hr 阳性：硬结5mm T cell及

12、亚群：总T细胞：CD3外周血单个核细胞的70% CD4(Th), CD8(Ts) CD4/CD8： 1 细胞免疫被抑制 T Cell增殖试验（淋巴细胞转化试验）：PHA, ConA, PPD等Ag刺激下的淋巴细胞增殖情况及分泌的细胞因子水平,2、B细胞： 血Ig测定：IgG、A、M、E。不同年龄各有其正常值 Ab检测： 天然抗体，抗-A、B、AB同种血凝素(IgM)：1岁非AB血型， 2岁，1:10提示抗体缺陷 预防接种后Ab：白百破2周后测定抗白喉或破伤风抗体滴度 注入新抗原（流感杆菌多糖抗原）：观察相应抗体水平 B cell检测： CD19，CD20，CD21-B cell计数，外周血单个

13、核细胞的20%,3、吞噬作用检测： 中性粒细胞：1.0 x109/L 硝基四唑氮蓝NBT还原试验：阴性，慢性肉芽肿病 WBC化学发光试验 WBC趋化试验：高IgE综合征，中性粒细胞缺陷等时下降 中性粒细胞表面粘附分子CD18：白细胞粘附缺陷时下降或缺乏 4、补体检测： 血C3，C4测定 总补体溶血力(CH50)测定 5、其他：染色体检查（DiGeorge综合征22q11缺失） （产前）基因分析,原发免疫缺陷病分类,抗体缺陷病 细胞免疫缺陷病 抗体和细胞免疫联合缺陷病 原发性非特异性免疫缺陷病,WHO分类,抗体缺陷为主的免疫缺陷 联合免疫缺陷病 其它已定义的免疫缺陷综合征 吞噬细胞功能缺陷 补体

14、缺陷 其它（高IgE综合征，慢性粘膜皮肤念珠菌病）,一. 抗体缺陷为主的免疫缺陷Predominantly antibody deficiencies,占50% 可能因B Cell本身发育障碍，也可能是正常B Cell不能接受有缺陷的Th细胞的协调信号刺激所致,疾病 功能缺陷 病 因 全丙种球蛋白低下血症(Ig34g/L) X连锁无丙种球蛋白血症 Ab 酪氨酸激酶基因突变 普通变异型低丙种球蛋白血症 Ab 6p21.3 婴儿暂时性低丙种球蛋白血症 无， Ig低 ？ 选择性Ig缺陷病 选择性IgA缺陷 (分泌型）IgA抗体 6号染色体HLA位点？ 选择性IgM缺陷 IgM抗体 T & B cel

15、l? 选择性IgG亚类缺陷 1种IgG亚类抗体 IgG重链稳定区基因？,X-连锁无丙种球蛋白血症X-linked agammaglobulinemia, XLA Bruton病,病因：B cell胞浆内Bruton酪氨酸激酶基因btk突变(Xq21.3-22) 临床特点： 男孩，生后412月发病 半数阳性家族史 反复感染 荚膜细菌，呼吸道（窦炎，耳炎，肺炎，支气管扩张症） 10%可有败血症、脑膜炎、骨髓炎。 肠道病毒：疫苗相关脊髓灰质炎，严重埃可病毒脑膜脑炎 慢性腹泻：兰伯贾第虫 大关节慢性关节炎（类风关）：诊断延迟、无Ig替代的患儿中1/3,体检：慢性消耗体质、贫血、 淋巴结、脾脏不大，扁桃

16、体/腺样体/淋巴结小/缺如 血检：外周血B cell缺乏，T cell数及功能正常 血清Ig22.5g/L，IgG1g/L，IgA、IgM小于成人的1% 同种血凝素及疫苗后抗体缺乏 治疗：早期IVIG （200mg400mg/kg, q34w-IgG10g/L) 营养、卫生、锻炼、心态,普通变异型低丙种球蛋白血症Common variable immunodeficiency，CVID,病因不清 男女均可发病，（6岁前好）年长儿或青年人 基本临床表现和易感菌种与XLA相似，但比XLA轻 慢性腹泻，吸收不良（兰伯贾第虫感染）更常见 易患自身免疫性疾病 恶性病 10% 家族中选择性IgA或IgG缺

17、乏或自身免疫病发生率高 体检：扁桃体、淋巴结有 化验：外周血存在B细胞 血IgG5g/L，IgA、IgM0.5g/L 通常有自身抗体：类风湿因子，抗RBC抗体 治疗：IVIG，控制感染，治疗自身免疫病及肿瘤,婴儿暂时性低丙种球蛋白血症Transient hypogammoglobulinemia of infancy，THI,由于延迟Ig合成导致生理性低丙球血症异常延长：正常23月内无IgG合成，46月婴儿Ig低 男女均可，6月后反复呼吸道病毒和细菌感染，不危及生命，罕见皮肤和脑膜 可有食物过敏 化验：B、T细胞数及功能正常 血Ig4g/L，IgG2.5g/L，但疫苗反应正常 生长发育好，34

18、岁自然缓解，不用IVIG,选择性IgA缺乏Selective IgA deficiency,常见，男女均可 大多数无症状 少数表现为呼吸道、胃肠道疾病，过敏和自身免疫病 可能合并IgG2缺乏 血IgA0.1g/L，IgG、IgM正常 不用IVIG 避免输血及血制品：易引起严重过敏反应,选择性IgG亚类缺陷 IgG subclass deficiencies 常见IgG2缺乏，反复耳炎、窦炎，40%肺炎，反复腹泻 虽反复感染，但IgG接近正常亚类异常 多糖疫苗接种后无抗体产生 治疗：预防性抗生素 选择性IgM缺陷 Selective IgM deficiency 常有严重细菌感染，G-菌引起的败

19、血症、脑膜炎 轻者也可无症状 血IgM0.2g/L,二. 联合免疫缺陷病Combined immunodeficiency，CID,是指由T细胞、B细胞功能同时缺陷所引起的一组原发性免疫缺陷病。 发病机制复杂，多以T细胞缺陷为主,疾病 功能缺陷 病因 严重联合免疫缺陷病 T cell 和 Ab x连锁的SCID 伴吞噬功能缺陷 链基因突变(Xq13.1) 常隐遗传的SCID Jak3缺陷(19p13.1) Rag1/Rag2缺陷(11p13) IL-7受体 链缺陷(5p13) 嘌呤补救途径疾病所致SCID 嘌呤核苷酸磷酸化酶 PNP基因突变(14p13.1) 缺乏症(AR) 腺苷脱氨酶缺陷腺苷

20、脱氨酶(20q13.11),严重联合免疫缺陷病Severe combined immunodeficiencies，SCID,X-linked SCID：最常见， 链基因突变(Xq13.1)， 链是IL-2，4，7，9，15共同成分之一 T、NK细胞发育障碍，B细胞正常 Autosomal recessive SCID ： Jak3-无T、NK细胞，B细胞正常 IL7-无T细胞，NK、B细胞正常 RAG1，2T、B、NK均异常 临床：36月开始严重或反复感染 生长发育落后，持续口腔霉菌感染，慢性腹泻 机会菌（CMV、卡氏肺囊虫）感染 水痘、麻疹、腺病毒可导致致命感染，轮状病毒感染持续并播散 化

21、验：淋巴细胞减少，低Ig，X线胸腺影无 治疗：骨髓移植，不能接受疫苗，所有血制品应被照射防移植物抗宿主 反应,嘌呤补救途径疾病所致SCIDSCID caused by disordes of the purine salvage pathyway,嘌呤核苷酸磷酸化酶（Purine nucleoside phosphorylase，PNP）缺乏症 T细胞缺乏，B细胞和Ig正常/降低，NK细胞可增多 婴儿早期可正常，晚期出现疫苗后致命性感染 严重细菌和病毒感染 2/3神经系统异常（痉挛、偏瘫、发育迟缓等） 1/3自身免疫溶贫、血小板减少 腺苷脱氨酶（Adenosine deaminase，ADA）

22、缺陷 生后几个月（6月2岁）开始反复感染 可有骨骼发育异常 明显淋巴细胞减少，T、NK、B均明显异常 诊断：RBC中ADA活性减低，血、尿中脱氧腺苷和三磷腺苷升高 治疗：骨髓移植，酶替代，基因治疗,三. 其它已定义的免疫缺陷综合征Other well defined immunodeficiency sromes,Wiskott-Aldrich Syn.湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征 单基因病， (Xp11.23)突变 WAS蛋白在淋巴细胞和血小板的细胞骨架重新组合中起关键作用 血小板减少伴小血小板：6月内出血，严重出血导致死亡 湿疹 化脓和机会菌感染：2岁内，耳炎、肺炎、脑膜炎、败血症 卡氏

23、肺囊虫、疱疹病毒 淋巴瘤和白血病高危，自免溶贫、关节炎 化验：Plt减少，骨髓巨核细胞数/N（无效生成） T cell数量，功能减低 血IgMIgAIgE IgG /N， B cell数量 多糖抗原免疫力低 治疗：骨髓移植，或脾切除，每23周IVIG,DiGeoge syndrome，DGS胸腺发育不全：22q11 胸腺发育不全 低钙血症：甲旁低 先天性心脏病 面部畸形（短人中,宽眼距,小下颌,低耳位） 男女均可 化验：免疫功能正常-SCID T细胞减少，功能减低 Ig正常,Ataxia-telangiectasia，AT（共济失调毛细血管扩张综合征） 基因突变(11q22.3) 小脑共济失调

24、：进行性，1012岁前不能行走 眼结膜和皮肤毛细血管扩张：36岁前 反复呼吸道感染 各种免疫缺陷 T、B细胞均异常 治疗：无特效,原发性吞噬细胞缺陷病(18%) Defects of phagocytic cell functions 1岁内反复脓肿和其它感染 慢性肉芽肿病Chronic granulomatous disease，CGD 白细胞粘附缺陷Leucocyte adhesion deficiency，LAD 原发性补体缺陷病(2%) Complement deficiencies C3缺乏-其感染似抗体缺陷病 C2,C4缺乏-多有SLE, MPGN表现 C5,C6,C7缺乏-对脑膜炎双球菌 和淋球菌易感 治疗：抗生素控制感染和加强支持疗法,PID临床治疗