乳腺癌内科治疗进展.ppt

1、乳腺癌的内科治疗进展,安徽医科大学第一附属医院肿瘤内科 郝吉庆,遗传表型的改变,恶性增殖,无控生长,微环境改变,侵袭与转移,分子靶向治疗,多学科集成的典范,乳腺癌治疗的前景,预防,新方法,诊断,21世纪乳腺癌,改进现有治疗方法,个体化治疗,乳腺癌治疗方案选择的思考,疗效,不良反应,21世纪肿瘤治疗的策略,“寻找与破坏” （Seek 2Lapatinib EMEA SPC, June 2008,X, Xeloda; L, lapatinib; HX, Herceptin and Xeloda,0.69,0.72,0.9,TTP HR (95% CI) Median, months Overall

2、 survival HR (95% CI) Median, months,GBG-261,EGF1001512,靶向维持治疗可以获益,靶向维持治疗推荐1年,CR PR SD,MBC一线化疗,转移性乳腺癌的治疗,6或8个周期化疗,延长治疗周期 是否可以获益？,维持治疗能应用于转移性乳腺癌的化疗吗？ 是不是所有药物均适合维持化疗？ 什么样的维持化疗可以使患者获益？ 如何选择适合维持治疗的化疗药物 ？,荟萃分析提示维持化疗可以延长生存,Breast Cancer Research and Treatment 81 (Suppl. 1): S49S52, 2003,维持化疗研究回顾,不是所有药物均适合

3、维持治疗,A Snchez-Muoz,et al.Expert Rev. Anticancer Ther. 8(12), 19071912 (2008),MANTA1研究：紫杉醇的维持化疗,随机 分组,CR,PR,SD,459例MBC AT方案（阿霉素或表阿霉素联合紫杉醇） 一线治疗6-8个周期后,255例,紫杉醇 175mg/m2 每3周一次 共8个周期,观察,Alessandra Gennari,et al.J Clin Oncol 2006;24:3912-3918.,紫杉醇的维持化疗无PFS获益,Alessandra Gennari,et al.J Clin Oncol 2006;24

4、:3912-3918.,PFS 紫杉醇 8月 观察组 9月,紫杉醇的维持化疗无OS获益，研究提前中止,Alessandra Gennari,et al.J Clin Oncol 2006;24:3912-3918.,OS 紫杉醇 28月 观察组 29月,每3周一次的紫杉醇 相对于AT的初始治疗 疗效不佳,GEICAM 2001-01研究: PLD（阿霉素脂质体）维持化疗,CR,PR,SD,研究设计 III 期临床研究 多中心 入选标准 MBC A T （表阿霉素序贯多西紫杉醇） 一线化疗后,. Rodrguez-Lescure, et al.Journal of Clinical Oncolo

5、gy, Vol 25, No 18S , 2007: 1007,随机 分组,PLD 40mg/m2 每4周一次 共6个周期,观察,PLD维持化疗PFS获益,% ProgressionFree Survival,P-value (log-rank test) = .0005 HR = 0.53 (95% CI, 0.37-0.76),Months,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0.0,0,10,20,30,观察 中位PFS 10.16 月,PLD 中位PFS 13.22 月,. Rodrguez-Lescure, et al.Journal of

6、 Clinical Oncology, Vol 25, No 18S , 2007: 1007,什么样的维持化疗可以使患者获益？,患者 接受一线化疗后，达到完全缓解（CR)、部分缓解（PR)、或疾病稳定（SD) 患者的支持和较高的依从性 药物 有效 低毒 使用方便,几个疗程? 最佳治疗疗程仍值得探讨。,乳腺癌的靶向治疗,肿瘤靶向治疗的典型靶点,抑制或改变控制肿瘤细胞生长与存活的信号转导通路 增强抑癌基因的功能 阻断过表达的原癌基因 直接作用于肿瘤细胞抗原或者激活针对肿瘤抗原的机体免疫 抑制肿瘤新生血管的生成,作用HER-1（EGFR）的药物 Gefitinib（易瑞沙） Erlotinib（特

7、罗凯） Cetuximab （爱比妥） 作用HER-2（ErbB-2）的药物 Trastuzumab（赫赛汀） 作用HER-1 2.在人体内诱导针对肿瘤细胞的抗体介导细胞毒效应。,显色原位杂交法CISH 与FISH检测结果相关性高,荧光原位杂交法FISH 准确、重复性好与疗效相关性好 需置备荧光显微镜等设备 操作者需非常有经验 国内可此项检测单位少 价格较贵,HER2检测方法,免疫组织化学法IHC 成熟的技术/经济,赫赛汀治疗晚期乳腺癌推荐方案,赫赛汀,联合 紫杉醇（每周）,赫赛汀 一线单药,联合 长春瑞宾,ORR:75%,ORR:35%,ORR:83%,联合 希罗达,ORR:53-62%,赫

8、赛汀与化疗药物的相互作用,协同作用:铂类 多西紫杉醇 去甲长春花碱 放疗 相加作用:阿霉素 紫杉醇 环磷酰胺,HX（赫赛汀+希罗达） 联合治疗HER2阳性MBC,XH联合方案治疗HER-2阳性MBC III期临床研究设计,希罗达（n=78） 1,250mg/m2 bid, d1-14, q3w,XH（n=78） 希罗达，1,250mg/m2 bid d1-14, q3w 赫赛汀，6mg/kg, q3w,患 者 随 机 入 组,前期接受包含赫赛汀的治疗 H+T治疗MBC(n=111) H单药或与其它非紫杉类药物联合治疗MBC (n=42) H+T辅助治疗（n=3),III期、随机二线治疗,主要研

9、究目的: TTP 德国乳腺癌辅助治疗研究组/CECOG,von_Minckwitz et al. 2008 ASCO Annual Meeting, Breast Cancer/Metastatic Breast Cancer (Abst1025),HX方案延长TTP长达3个月,5.6,8.2,0 10 20 30 40,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0,月,X (n=65) XH(n=62),危险比 = 0.69 Log-rank p=0.0338,疾病进展时间,von_Minckwitz et al. 2008 ASCO Annual Meeting, Breast Canc

10、er/Metastatic Breast Cancer (Abst1025),评估概率,HX方案改善中位总生存时间延长25%,0 5 10 15 20 25 30 35 40 40,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0,评估概率,PFS,月,von_Minckwitz et al. 2008 ASCO Annual Meeting, Breast Cancer/Metastatic Breast Cancer (Abst1025),XH (n=28) 25.5 19.0-30.7 0.78 0.13 0.26 X 20.4 17.8-24.7,中位数(月) 95CI HR P值 P值

11、 单侧 双侧,HX方案特点,对于HER2阳性，且在接受赫赛汀治疗期间发生疾病进展的局部晚期或转移性乳腺癌有效； 耐受性良好。与其他化疗组合方案相比较，中性粒细胞减少及脱发的副作用较少 尤其适合于那些在治疗期间想维持日常活动的患者,脑转移患者继续使用赫赛汀可能延长生存,David Miles : SABCS 2007,拉帕替尼,Lapatinib是一种口服的小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂,可以同时作用于EGFR与HER2。,2007年3月由美国FDA批准上市 目前临床适应症：赫赛汀治疗失败的晚期HER2阳性乳腺癌，可联合卡培他滨使用。拉帕替尼 1250 mg/d 卡培他滨（希罗达）2000m

12、g/m2/d d1-14 q3wk,Neratinib（HKI-272）,强效的、选择性、小分子EGFR/HER2酪氨酸激酶抑制剂(erbB-1, erbB-2, erbB-4) 特异性ATP结合位点 不可逆抑制剂: 使激酶失活，延长抑制时间 不影响表皮生长因子受体（ EGFR ）的表达 比可逆的抑制剂更为有效,HKI-272的疗效：201研究,A组：曾使用过赫赛汀(n = 66),B组：未使用过赫赛汀(n=70),ErbB-2+ (FISH) 晚期 /转移性乳腺癌 3-5线化疗 非随机,N = 136,HKI-272剂量 240 mg/天,贝伐单抗,Bevacizumab（Avastin）,

13、血管生成在乳腺癌发生、发展过程中的作用 促进增生向恶性的转化 促进原位瘤的生长 瘤细胞进入循环并着床 促进转移瘤生长 VEGF的水平与预后差和恶性肿瘤进展有关 抑制血管生成能抑制乳腺癌生长与转移 乳腺癌细胞能够分泌VEGF，刺激血管内皮细胞的增殖，增加微血管的通透性,贝伐单抗单药治疗乳腺癌的II期临床研究,462 例患者入组 卡培他滨单药治疗或者卡培他滨联合贝伐单抗 贝伐单抗: 15 mg/kg 每3周. 卡培他滨: 2,500 mg/m2 d1-14，每3周 联合贝伐单抗的患者获得更高的缓解率 (19.8% 和 9.1%) PFS和OS没有显著提高 (PFS: 4.9 v 4.2m；OS:1

14、5.1 v 14.5 m) 贝伐单抗并不增加卡培他滨相关的毒性，也没有出现SAE 贝伐单抗相关的AE： 高血压 (17.9%v0.5%) 蛋白尿 (22.3%v7.4%) 血栓形成 (7.4%v5.6%),贝伐单抗 + 卡培他滨：III期临床,随机分组,紫杉醇+ 贝伐单抗,紫杉醇,28天周期: 紫杉醇 90 mg/m2 d1, 8，15 贝伐单抗 10 mg/kg d1，15,Miller. ASCO 2005,紫杉醇贝伐单抗一线治疗乳腺癌随机III期临床试验：E2100,E2100的初步结果,月,总生存率,HR = 0.674 (0.495-0.917) Log Rank Test p =

15、0.01,Miller. ASCO 2005,E2100的总生存分析,RIBBON-1: 对HER-2阴性的MBC，一线采用化疗 Avastin的III期临床试验,Xeloda (1,000mg/m2 b.i.d. x 14d) 含蒽环类的化疗方案 (AC, EC, FAC, FEC) 紫杉类 (docetaxel 或白蛋白包裹的 paclitaxel) 安慰剂或 Avastin (15mg/kg q3w) 主要研究终点: PFS,Robert N, et al. J Clin Oncol 2009;27(Suppl. 15s):(Abst 1005),研究者选择方案,Xeloda, taxa

16、ne,oranthracycline,未治疗的 MBC (N=1,237) 分层: 无病间期 辅助化疗 转移灶数 Xeloda, T 或 蒽环,二线化疗+ Avastin,治疗至疾病进展,RANDOMISE 2:1,Xeloda + Avastin (n=415),Xeloda + placebo (n=207),T/anthra + Avastin (n=409),T/anthra + placebo (n=206),一线 Avastin 联合 Xeloda 显著改善 PFS,PFS estimate,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,0612182430,Months,5.7,8

17、.6,*意向治疗人群(ITT),Robert N, et al. J Clin Oncol 2009;27(Suppl. 15s):(Abst 1005),一线 Avastin 联合 Xeloda 显著增加ORR*,*Includes ONLY patients with measurable disease at baseline,ORR* (%),35.4,23.6,Robert N, et al. J Clin Oncol 2009;27(Suppl. 15s):(Abst 1005),p=0.0097,Measurable disease, n (%),161 (78.2) 325 (

18、79.5),完全缓解 部分缓解,0.6%,2.2%,一线 Avastin 联合化疗: 生存时间,Robert N, et al. J Clin Oncol 2009;27(Suppl. 15s):(Abst 1005),索拉非尼,是一种口服的抗增殖和抑制血管生成的多激酶抑制剂，作用VEGFR-1,2,3, PDGFR-b, RAF, KIT, FLT-3 已经被批准用于肾癌和肝癌的治疗 有数据表明，索拉非尼联合治疗乳腺癌的化疗药物(如卡培他滨)是安全的,1. Schneider BP. et al. JCO. 2005, 23:1782-1790; 2. Awada A, et al. Eur

19、 J Cancer. 2008; 4(suppl 12):33;,多激酶抑制剂：酪氨酸激酶受体VEGFR-2、 VEGFR-3、 PDGFR-b、 FLT-3和 c-KIT 丝氨酸/苏氨酸激酶C-Raf (Raf-1)和B-Raf1,Wilhelm S et al. Clin Cancer Res. 2004; 64:7099-7109.,同时抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成,索拉非尼-Raf/MEK/ERK信号通路的多靶点多激酶抑制剂,索拉非尼联合卡培他滨治疗晚期乳腺癌的II期随机双盲安慰剂对照临床研究,索拉非尼400 mg bid 卡培他滨1000mg bid 14天/21天（N=115）,

20、纳入标准 局部进展或转移性乳腺癌 HER-2阴性 2次既往化疗 排除脑转移病人,主要终点 PFS 次要终点 OS TTP ORR,SOLTI-0701,安慰剂 卡培他滨1000mg bid 14天/21天（N=114）,N=220,Abstract 3LBA, Presedential session III, ESMO 2009,病人入组标准和评价,主要入组标准 18岁 HER-2 阴性乳腺癌 局部晚期或转移性乳腺癌 之前接受1个化疗方案 允许之前接受过激素治疗和放疗 ECOG 0-1 无脑转移 疗效评价 前24周每6周评价一次，之后每9周评价一次,病人基线特征,SOLTI-0701: 既往治疗,Baselga J, et al (Abst 3LBA),SOLTI-0701: 有效性,Baselga J, et al (Abst 3LBA),SOLTI-0701: 安全性,Baselga J, et al (Abst 3LBA),其他靶向治疗,1.西妥昔单抗是一种抗 EGFR 单克隆抗体, 关于其临床疗效及对肿瘤组织中EGFR的抑制效果仍需进一步观察研究。 2.EGFR的