关于线性二次方程模式的基本理解.ppt

1、关于线性二次方程模式的基本理解,中国医学科学院肿瘤医院 刘新帆,历届考研涉及线性二次方程模式的试题,1 L-Q 模式的表达式是什麽？建立这一 DNA 双链断裂模型的分子生物学的基础理论是如何表述的？简述/值的生物学涵义与数学涵义。 2 叙述临床放疗非常规超分割照射方式的理论基础（放射生物学依据），你认为哪些情况下适宜采用超分割治疗方案？ 3 放射肿瘤学临床时间剂量因子研究所需遵循的两项基本原则是什麽？ 4 相对于常规治疗，超分割和加速分割治疗是如何实现治疗增益的？ 5 相对于常规治疗，加速分割和超分割治疗在治疗方式和临床效应方面各有什麽特征，如何选择常规或加速/超分割治疗？,6 一定射线剂量的

2、照射，正常组织可表现为早期（急性）反应和晚期反应两种类型，其本质的反应机制是什幺？ 7 列举肿瘤细胞受到一定剂量照射后表现有加速再增殖的证据，临床放射治疗的对策是什幺？ 8 根据你理解的深度，谈谈什幺是急性反应组织，什幺是晚反应组织？ 9 晚期并发症发生的几率和严重程度是否与急性反应有关？ 10 什幺是治疗时间现象，临床治疗中，急性反应严重，是否应让患者稍事休息，提出你的见解。,一、 在辐射剂量生物效应的研究历史上,1924. Crowther 细胞分裂抑制与照射剂量之间存在定量关系 1931. Blackwood 辐射敏感体积 1932. Coutard 经典分割照射方式 1944. Str

3、andquist 280 例皮肤癌、唇癌，绘制时间剂量等效 曲 线 D T 0.33 1946. Led 出版 辐射对活细胞作用靶学说经典之作 1947. Timofeeff-Ressovsky 和Zimmer 合著生物学中的击中 原理 1956. Puck 和 Marcus HeLa S3 细胞株 建立第一条细胞剂 量效应曲线 1957. Elkind 和 Whitmove 提出多靶方程 1962. Bender 和 Gooch 提出修正的多靶单击模型方程,1969. Ellis 皮肤结缔组织 提出名义标准剂量概念 D = NSD T 0.11 N 0.24 TDF = n d 1.538

4、x-0.169 103 1972. A.M. Kellerer 和 H.H. Rossi 提出线性平方模型 f = e (D + D 2 ) 1973. K.H. Chadwich 和 H.P. Leenhouts 提出建立在生物学 意义上的线性二次方程式 f = e -(D + D 2 ) 1978. Withers 晚期反应组织更敏感于分次剂量的变化 建立超分割治疗依据 1981. Chadwich 和 Leenhouts 出版放射生物学分子 理论 建立 DNA DSB 为基础的分子模型 fp N = fp ( D + D2 ) = fp 2 n D + fp f1n (1- K)n1 1

5、 k1D2,存活曲线的多靶模型,D0值：人类肿瘤 100160 cGy，180 cGy 提示局部失败可能； N 值： D0 值相同，N 值较高，提示较大的 Dq 值 （较强的修复 SLD 能力，初始斜率小，辐射抗拒） Dq 值相同，N 值较高，提示 5 7 Gy 剂量域有相对为 低的存活比例 D 值：较低的 D 值，提示 1 3 Gy 剂量域有相对为低的存活比 例，较低的 SF2 分数 反映细胞放射敏感性的三个参数的相关性： log N = Dq / D0,二 .关于放射肿瘤学临床时间剂量因子研究的原则,放射肿瘤学 一个世纪的遗撼 Coutard 常规方案的平衡中掩藏有可以收获的治疗增益 Wi

6、thers 保持同样生物效应，分割剂量与总剂量表现双对 数线性相关，晚反应组织等效曲线斜率普遍大于 急性反应组织 Thames 和 Fowler 超分割治疗和加速分割治疗 研究 临床对理论的证实 时间剂量因子研究原则 不造成正常组织严重晚期损伤的前提下，尽可能提高 肿瘤的局部控制剂量 不造成正常组织严重急性放射反应前提下，尽可能保持疗效而缩短总治疗时间,超分割治疗的理论基础 1932 Coutard 常规，传统，经典； 经验性最优秀的平衡； 换一种说法，是一种妥协。 1978 Withers 晚反应组织 对分次剂量的改变带给总剂量的 影响 要较急性反应组织更为敏感； 因此，降低分次剂量可不增加

7、晚反应损伤的 水平 而较大幅度地提高总剂量，从而改善肿 瘤的 局部控制率； 释放了掩藏于常规治疗中本该可以收获的治 疗增益。 1983 Thames 1984 Fowler 临床实施超分割治疗， 使头颈癌的局部控制率提高了 10 15 %.,对于放射肿瘤学临床治疗而言 降低分割剂量；增加照射次数，虽然达同样水 平的肿瘤控制效应(TCP)，需要稍稍提高总剂 量，但却大幅度降低了 晚反应组织 发生损伤 ( NTCP ) 的几率; 而若保持 NTCP 不变, 则可允许较大幅度地提 高照射剂量, 相对于肿瘤组织而言, 则一定可以 提高 TCP.,三. 不同时间剂量分割方案的选择,（一）常规治疗方案 7

8、0 Gy / 35 38 F / 7 7.5 Wks (二）超分割治疗方案 1. D 增加， n 增加， d 明显下降，OTT 相对不变。 （准超分割：D 不增加，余相同） 2. 在正常组织的耐受剂量限度内，小分割剂量允许给予 更高的总剂量，因此可给予肿瘤相对更高生物效应剂 量的局部控制。 3. 细胞周期的重新分布减少了对氧效应的依赖，小剂量 照射时 OER下降，肿瘤获得放射增敏。 4. 急性反应可能相对加重，但对于 / 值大的肿瘤可获得 治疗增益。 5. 头颈部肿瘤，每日两次，每次 1.11.2Gy，间隔 38hrs。 肿瘤控制率显著提高，但粘膜反应加重。 当总量超过 76.8 Gy 时，晚

9、期并发症增加。,口咽肿瘤 T 2-3 N 0-1,常规方案 70 Gy / 35 F / 7 wks. 超分割方案 ，每日两次，每次 1.15 GY， 间 隔 6 - 8 hrs. 总剂量 80.5 Gy / 7 wks. 结果显示，局部控制率显著提高，总生存率提高，但粘膜反应严重，晚期并发症无差异。,（三）加速分割治疗方案 1. OTT 显著缩短，相对于 OTT 缩短的程度，n、 d 和 D不变或减少。 （准加速分割：由于治疗间断而总治疗时间未缩短，余相同）。 2 . 给予一定总剂量的前提 下，总治疗时间的缩短降低了治疗期间内肿瘤细胞再增值的几率，提高肿瘤控制。 3. D 不增加，照射时间间

10、隔足以使损伤得到完全修复，总治疗时间对晚期正常组织损伤的影响很小，可以实现治疗增益。 4. 当 OTT 显著缩短时，治疗期间控制肿瘤细胞再增殖所需的附加剂量亦可相应减少，同时为防止严重的急性反应，亦要求照射剂量有所下降，当前者的下降幅度更大时，方案可获治疗增益。,5. 连续短程快速分割（CHART) 头颈部肿瘤，每日三次，每次 1.5 Gy，间隔 6 hrs, 连 续 12 天，总量 54 Gy, 结果, 局部控制率改善, 急性反应恢复延迟, 晚期并发症 除放射性脊髓炎外, 有一定程度减轻。 同期小野推量加速分割 中晚期口咽癌，常规分割 70.6 Gy / 52 54 天；加速 分割且于疗程

11、前 / 中 时间段予同期小野推量， 68.4 73.4 Gy / 4265 天，后者肿瘤局部控制率、肿 瘤生存专率明显提高，但急性反应发生率 亦明显 上升，晚期并发症未增加。,周剂量梯度递增加速分割 治疗期间每周剂量梯度递增，开始给予较低照射剂 量，以刺激正常粘膜的再增殖反应，以耐受后期加 强的治疗。 （四）加速超分割治疗方案 同时体现超分割和加速分割的特征。,四、关于 L- Q 模式,生物数学模型类型 现象型模型 寻求参数化数学描述 机理型模型 寻求概念性的参数化描述 1972 1986 国际上提出 9 种模型 4 种 单径迹加双径迹模式 4 种 单径迹加多径迹模式 1 种 修复模式 常用细

12、胞存活曲线模型 简单的多靶单击模型 f = 1(1e-D/D0)N 修正的多靶单击模型 f = e -D/D1 1(1e -D/D0)N 二次线性平方模型 f = e(D+D2),L - Q 模式的合理假设 1. DNA 完整性 2. DNA DSB 导致细胞死亡 3. 生物指标与 DNA DSB 直接相关 4. 效应严重程度与 DNA DSB 均数成正比 5. DNA DSB 数量依赖于辐射能量沉积及自由基竟争 6. 有效的 DNA DSB 数量取决于 DNA 损伤的生化修复 辐射能量沉积理论上的两种可能 N = D +D 2 DNA 断裂数与存活比率 呈指数性反比关系 S = e -N S

13、 = e (D+D2) 半对数坐标系 表现为 存活率的对数为剂量的线性平方函数 - ln S =D+D 2 E = D+D 2,L Q 曲线特征 1. 介于两种极端情况之间 E1 = D 和 E2 = D2 2. 初始斜率不为 0 3. 第四象限抛物线图形，连续弯曲曲线 4. 没有量化参数 D0 Dq N 等 5. 曲线特异性， 仅为 ， 所描述,五、 /的涵义,生物学涵义：当 D = /时 E1 = D = (/) = 2/ E2 = D 2= (/) 2= 2/ E1 = E2 当 D /或高 LET 生物效应主导为 E = D 2 晚反应组织损伤更多为D 2，显然/ 值较小,数学涵义：

14、n 次照射 d 分割量的 L - Q 表达式 S = e n(d+d2) E = nd + nd2 D = nd 代入 E = D + D d 同除以 ED 1/D = (/E) + (/E) d 总剂量的倒数为分次量 d 的一次线性函数 /= (/E) / (/E) 图象上来看/= OB / ( OB / OC ) = OC,六、放射治疗方案之间时间剂量因子的变换,公式 n1(d1 + d12) = n2(d2 + d22) 亦即 n1（ /）d1 + d12 = n2（ /）d2 + d22 d 确定求 n 的变换值 n2 = n1 (d1/d2) (/+ d1)/(/+ d2) n 确定

15、求 d 的变换值 d2 = d1 (n1/n2) (/+ d1)/(/+ d2) n1 d1 d2 确定求 n2 n1 d1 n2 确定求 d2 亦可 D1/D2 = (/+ d2)/(/+ d1),方案变换选择 的一般性原则 1. D 6 hr 4. 两周照射剂量 55 Gy 5. 延长 OTT 以减轻急性反应时，可能导致肿瘤局部控制 率下降； 6. D 不变，延长 OTT 对减轻晚期损伤无收益； 7. 进退维谷时，宁可急性反应稍重，而应避免严重晚期 损伤,七、不同照射方式 或 不同反应型组织 实际照射 生物效应的推断,E = n(d+ d2) 亦即 E = D(+ d) 同除以 E / =

16、 D1+d/(/ ) E / 称生物效应剂量 （BED) 外推耐受剂量 （ETD) 外推响应剂量 （ERD) 同乘以 BED = D(+ d) 亦即 BED = n(d+ d2) BED: 一定时间限度内，n 趋于无限大，d 趋于无 穷小时，达到常规照射 同样生物效应的等 效剂量。,BED = 1 + d / (/ ) D 1 + d / (/ ) 相对有效性因子 1 + d / (/ ) 1 因此 BED D 晚反应组织 / 值小， 同样剂量的晚反应组织效应 大于急性反应组织 E = D (+ d) 同除以 E / = (/ ) + d D E / 称生物总效应 ( TE ) (/ ) +

17、d 称分次因子 疗程中 d 多次变换时， TE = PE1+ PE2 + PES,常规 n = 35 d = 2 Gy D = 70 Gy 则 BED10 = 84 Gy BED3 = 116.7 Gy 超分割 n = 70 d = 1.15 Gy D = 80 Gy 则 BED10 = 89.8 Gy BED3= 111.4 Gy BED10 6.9 % BED3 4.5 % 治疗增益 12.6 % 被迫中断，恢复照射，后续补偿 对肿瘤局部控制率 P 的估计 P = 649.9-0.5761T-23.8D(1+d/462)+0.2271T D2,八、HDR 和 LDR 的选择和转换,HDR

18、E = n(d + d2) E = D (+ d) BED = D 1 + d / (/ ) LDR E = D + d2 f ( t) BED = D 1 + D f ( t) / (/ ) 其中 f ( t) = 2 1 -（1-e- t) / t / t 或 f ( t) = 2 t -（1-e- t) /（ t）2 其中 t 连续照射时间 = 0.693 / T1/2 T1/2 = 半值修复时间,相对效应剂量比 RED = BEDLDR / BEDHDR 若 T1/2 则 / RED T1/2 = 0.75 hr RED=1 当肿瘤 RED 正常组织 RED，宜选择 HDR LDR 向

19、 HDR 的等效转换 d = 1/2 (/ ) 1 +1+4 BEDLDR / n (/ ) ,九、NSD 模式局限性 D = NSD T 0.11 N 0.24,1. 不适晚反应组织时间剂量关系的评价 2. 适于 5 30 次分割，n 时，N 指数 3. T 需减去增值潜伏时间，TC 时， T 指数 4. 高 LET , N 指数,如中子照射皮肤 N0.04 5. 各异的适用公式 皮肤 D= NSD T0.11 N0.24 肺 D=BED T0.06 N0.37 CNS D=BED T0.05 N0.45,L Q 模式局限性 f = e - (d + d2) 1. SLD 获完全修复，细胞没

20、有增值 2. 多数 / 值来自动物实验 3. 适用于 1 8 Gy 分割量; d 2 Gy有时估计过高 4. / 在 2 4 Gy，对等效剂量估计的不准确程度 上升 5. 多种因素影响/ 值的稳定性,十、 / 值变异因素,/ 值范围，急性反应组织 6 14 Gy 估计判断 10 Gy 晚期反应组织 1.5 5 Gy 估计判断 3 Gy 1. 处于不同周期时相 2. 当 d 或剂量率时， / 3. 皮肤照射面积时， / 4. 乏氧 / 5. 高 LET ， ， 基本恒定 6. 增敏剂，/ ，加温无影响 7. 肿瘤/ ，75 %大于 8 Gy 8. 多种因素影响,人体正常组织和肿瘤的/值,组织或器

21、官 损伤 /值（Gy) 早期反应 皮肤 红斑 8.812.3 皮肤剥脱 11.2 口腔粘膜 粘膜炎 815 晚期反应 皮肤/血管 毛细血管扩张 2.62.8 皮下组织 纤维化 1.7 肌肉/血管/软骨 肩部运动障碍 3.5,人体正常组织和肿瘤的/值,组织或器官 损伤 /值（Gy) 神经 臂丛神经损伤 3.5 臂丛神经损伤 2 视神经损伤 1.6 脊髓 脊髓损伤 3.3 眼 角膜损伤 2.9 肠 狭窄，穿孔 3.9 肺 肺炎 3.3 纤维化(放射性） 3.1 头颈 各种晚期反应 3.53.8 口腔,口咽 各种晚期反应 0.8,人体正常组织和肿瘤的/值,组织或器官 损伤 /值（Gy) 肿瘤 头颈部 喉 14.5 声带 13 口咽 16 颊粘膜 6.6 扁桃体 7.2 鼻咽 16 皮肤 8.5 黑色素瘤 0.6 脂肪肉瘤 0.4,十一、放射损伤未完全修复模式,急性反应组织 T1/2 0.8 hr 4小时后 SLD 剩余率 3 % 晚期反应组织 T1/2 1.4 hr 6小时后 SLD 剩余率 5 % 极限运算 S = e n d + d2 + d2 f（ t ） E = nd + d2 + d2 f（ t ） TE =