AMI的药物治疗.ppt

1、急性心肌梗死药物治疗,哈尔滨医科大学第一临床医学院 心血管内科 CCU病房 王岚峰 教授,基本概念,2000年欧洲心脏病学会（ESC)和美国心脏病学会（ACC)对AMI做出新的、更精确的定义： 有典型的心肌坏死生化标记物（肌钙蛋白或CKMB）升高与回落，同时具有下列一项者即可诊断为心肌梗死: 有心肌缺血症状 出现病理性Q波 ST段抬高或压低 冠状动脉介入治疗后,基本概念,急性冠脉综合征 ( acute coronary syndrome ACS) 是因冠状动脉粥样斑块急性破裂，释放大量的促凝物质（脂质、组织因子等），通过内源性和外源性凝血途径，导致血栓形成，最终引起冠状动脉不完全或完全闭塞，使

2、心肌发生缺血或不同程度坏死的一组临床综合征。,急性冠脉综合征 无ST段抬高 ST段抬高 不稳定心绞痛 急性心梗 非Q波心梗 Q波心梗,不稳定斑块与稳定斑块,CK- MB或肌钙蛋白升高STEMI,肌钙蛋白升高NSTEMI 或者不升高UA,不稳定心绞痛,急性心肌梗死,ST段抬高 + 不稳定斑块 红血栓 白（灰）血栓 完全闭塞 非完全闭塞 溶栓（纤溶） 抗栓不溶栓 早期PCI 高危病人PCI,ACS发病机制,AMI紧急处置,持续心电、血压监测 卧床 建立静脉通道 充分镇痛、镇静 吸氧 阿司匹林或氯吡格雷 纠正水、电解质及酸碱平衡失调,AMI药物治疗,挽救濒死心肌 再灌注治疗 防止再梗死 抗栓治疗 降

3、低心脏负荷 硝酸酯类、 -受体阻滞剂 减少心肌氧耗 -受体阻滞剂 预防心肌重构 ACEI 6.目前正在使用治疗剂量的抗凝药（INR23）,已知的出血倾向； 7.近期创伤史，包括头部外伤，创伤性心肺复苏或较长时间（10min）的心肺复苏 7.近期外科大手术； 8.近期在不能压迫部位的大血管穿刺； 9.曾经使用链激酶或对其过敏的患者，不能重复使用链激酶； 10.妊娠； 11.活动性消化性溃疡,溶栓药物,正常情况下，体内的凝血系统和抗凝血系统保持平衡以维持血液的流动状态、防止血栓形成。 纤维蛋白溶解(简称纤溶)系统是抗凝血系统的重要组成部分，它能使体内产生的局部的纤维蛋白凝块随时得到清除。在病理状态

4、下，血液处于高凝状态，容易形成纤维蛋白，可发展成血栓性疾病，若增强纤溶酶活性则可促使血栓溶解。,第一代 链激酶或重组链激酶 (SK) 尿激酶 (UK) 第二代 单链尿激酶(SCU-PA ） 组织型纤溶酶原激活剂（tPA） 重组组织型纤溶酶原激活剂（rtPA） 尿激酶原（PRO-UK） 第三代 重组纤溶酶原激活剂（r-PA）-瑞替普酶 组织型纤溶酶原激活剂突变体（TNK-tPA）-替萘普酶 葡萄球菌激酶（SAK）,溶栓药物,第一代溶栓药,均为外源性纤维溶解系统的激活剂,直接使纤维蛋白溶酶原转变为纤维蛋白溶酶,溶解新鲜血栓中的纤维蛋白酶并消耗凝血因子、凝血酶原和纤维蛋白。,第二代溶栓药,共同特点是

5、高度选择性溶栓,不影响全身性纤溶,作用时间长,纤维蛋白原消耗量少, 冠脉再通率高。,第三代溶栓药,均为t-PA的衍生制剂，为t-PA的突变体或变异体，其血药半衰期长，可以静脉注射，不必静脉点滴，溶栓作用强，出血副作用小。,从C族-溶血性链球菌培养液制取、具有抗原性的蛋白质。分子量约4700050000Da，含有414个氨基酸。1943年发现溶栓作用，1955年用于临床。 作用：链激酶与纤溶酶原前激活剂形成复合物（1：1），产生构象变化，暴露出纤溶酶原的活性部位，然后催化纤溶酶原转变为纤溶酶，溶解血栓中的纤维蛋白。 溶解纤维蛋白原和因子、，故应用链激酶后，创伤皮肤部位和伤口出血机会增加，因此，应

6、用链激酶时应延迟4-6小时后应用抗凝药。,链激酶(streptokinase),应用方法： 150万单位60分钟内静脉内注射，停用链激酶后再用抗凝治疗或抗血小板药物(如阿司匹林)治疗。 应用链激酶治疗数日后，其抗链激酶滴度可迅速比给药前增高50100倍，并持续46个月， 该期限内不能再度应用链激酶作为溶栓剂。,【不良反应】 出血、发热和过敏反应、血压下降、心动过缓，发生率可高达10。 血压下降及心动过缓是由于释放的组胺和缓激肽所致。血压下降的发生与静滴速度成正比，故一般应控制在每分钟1000U/kg之内。 冠脉注射时，再灌注性心律失常(冠脉再通的标志)发生率可高达80，最常见的是快速性室性自主

7、心律及频繁室性早搏。 禁用于外科手术、产褥期(10天以内)、溃疡或癌性出血、新近脑内出血、明显的出血素质等。,从人尿液分离或从人胚肾细胞培养液制取的类胰蛋白酶。1951年发现作用，60年代用于临床，65年日本生产，90年我国生产。,尿 激 酶(urokinase),作用特点,药物入血后迅速渗入血栓内部激活血栓中的纤溶酶原,起内溶栓作用;部分药物激活循环中的纤溶酶原,起表面溶栓作用。,UK无抗原性和致热源性,人体内无抗体存在,可多次重复静注。 因其价格便宜，在我国广泛应用。,使用方法,常规给药方法：150万单位 30分钟内静脉滴入. 加速给药治疗：UK300万U,即150万U静推,继以2万U/k

8、g30min内滴入后再给50万U。 欧洲使用：用2次，每次100万单位静脉滴入，间隔1小时。,不良反应,出血 血压下降 再灌注心律失常,单链尿激酶SCU-PA （基因工程产品saruplase） 对纤维蛋白有特异亲和力，对血栓中与纤维蛋白结合的纤维蛋白溶解酶原有较强的激活作用，是尿激酶的34倍。,内皮细胞合成分泌，存在于血液的丝氨酸蛋白酶。它可催化纤溶酶原变为纤溶酶。1991年上市。 特点 具有高度的血栓纤维蛋白亲和力和选择性，对血循环纤溶系统几无影响，因此血液中纤维蛋白原浓度改变较小，而不致发生全身性血液失凝状态，但仍可产生出血倾向。 可静脉给药，血浆t1/2 510分钟。经肝降解，故需持续

9、给药以维持药效。停药后血栓再形成的发生率也不低。,组织型纤溶酶原激活剂 (tissue type plasminogen activator, t-PA),该药已通过生物工程技术DNA重组成功（rt-PA），较有前途，在体内滞留时间是t-PA的10倍。,给药方法,90分钟加速给药法 15mg静脉推注，其后30分钟内静脉滴注50mg，剩余35mg60分钟内静脉滴注。 体重在65kg以下者： 15mg静脉推注，然后按0.75mg/kg30分钟内静脉滴注（最大剂量50mg），剩余的按0.5mg/kg在60分钟内静脉滴注（最大剂量35mg）。,给药方法,半量给药法 国内常采用 8mg静脉推注，42mg

10、在90分钟内静脉滴注，冠状动脉开通率也较高。,辅助治疗,溶栓前静脉注射肝素5000U，然后以起始剂量1000u/h持续滴注，肝素剂量根据多次aPTT值调整，aPTT值应维持在用药前1.5-2.5倍。 肝素应用至少48小时！,重组纤溶酶原激活剂（r-PA）,是t-PA单链非糖基缺失变异体, 与纤维蛋白无亲和力, 半衰期比t-PA长6倍,溶栓作用强5.3倍,血浆清除率低4.3倍。,商品名：瑞替普酶,RAPID2研究(1996)： 60、90minIRA开通率及TIMI血流rPA明显好于rt-PA,需PTCA者亦明显低于rt-PA。 INJECT研究 (1995)： 6010例AMI患者rPA与SK

11、比较,降低病死率、院内卒中、出血事件、再梗死,两者作用相同,而房颤、心源性休克、心衰、高血压发生率、ST段回降比率,rPA明显优于SK。,使用方法,10U+10U静脉推注,给药间隔30min。 用药过程中也需要充分抗凝，肝素的 应用同rtPA,溶栓药用药原则： 1. 力争尽早用药，防止组织坏死。血栓溶解程度与血栓形成的时间有关。AMI应在症状出现6小时内进行。 2. 首次负荷剂量 中和抗体和抗纤溶物质。 3. 与抗栓药联合应用,溶栓治疗的局限性,1溶栓药物使梗塞相关血管开通率的极限为7595，TIMI 3级只有30-55 2自静脉给药到血管开通需要一定时间35分钟 3临床判断再灌注指标无特异性

12、，不可能都做冠脉造影 4严重出血并发症为0.5-1%，并且不可预测 5有禁忌症，不是所有的病人都可溶栓 6. 残留冠脉狭窄，妨碍存活心肌的恢复 7. 晚期再缺血、再梗死发生率高 8. 高危病人效果不理想,介入治疗,直接PTCA 补救性PTCA 延迟PTCA,AMI药物治疗,挽救濒死心肌 再灌注治疗 防止再梗死 抗栓治疗 降低心脏负荷 硝酸酯类、 -受体阻滞剂 减少心肌氧耗 -受体阻滞剂 预防心肌重构 ACEI 2 生物活性和剂量 -反应较易预测 较少与血浆蛋白和内皮细胞结合。 3 生物利用率高 ,皮下注射吸收率 90 %; 4 使用方便 ,可在院外皮下注射 ,根据体重调整剂量 ,无需实验室监测

13、 ; 5 生物半衰期长 ,每日皮下注射 1 2次即可,AMI药物治疗,挽救濒死心肌 再灌注治疗 防止再梗死 抗栓治疗 降低心脏负荷 硝酸酯类药 减少心肌氧耗 -受体阻滞剂 预防心肌重构 ACEI HDL-C 或, LDL-C (?) 【适应症】III 型， 家族性高甘油三酯血症（IV 型）， FCH (家族性混合性高脂血症） 【副反应】胃肠道不适，性欲减退，肌痛，胆结石，脱发，CK升高。 【药物相互作用】华法令，口服避孕药，他汀类 【联合用药】树脂，烟酸，他汀类(Betteridge?) 【临床研究】CDP, WHO, HHS, BECAIT,【他汀类】,代 表 药 物,【他汀类】,降脂机制：

14、增加脂蛋白脂酶， 抑制脂肪分解，减少肝VLDL合成/分泌，抑制胆固醇合成。 羟甲基戊二酸单酰辅酶A（ HMG-CoA ）还原酶使HMG-CoA转变成甲基二羟戊酸（MCV），是一个在胆固醇体内合成过程的限速步骤。HMG-CoA还原酶抑制剂化学结构中的开放酸部分，与HMG-CoA极为相似，对胆固醇生物合成限速酶HMG-CoA还原酶有特异的竞争性抑制作用。从而减少胆固醇的生成。 肝细胞表面的特异LDL受体，是脂蛋白循环的VLDL残粒及LDL清除的主要途径。而LDL受体的活性及合成LDL受体的速度与细胞内胆固醇的含量呈反比。人体及动物实验表明， HMG-CoA还原酶抑制剂能使细胞内胆固醇含量减少，从而

15、刺激细胞合成LDL受体加速，使细胞膜LDL受体数目增多及活性增强，导致血中VLDL残粒及LDL的清除加速。,HMG-CoA,Atorvastatin,【他汀类】,乙酰CoA,乙酰乙酰CoA,HMG-CoA,MCV,鲨烯,胆固醇,STATINS,【他汀类】,【他汀类】,【治疗目标】 LDL-C,TG ; HDL-C (?) 【适应症】高胆固醇血症（FH, FCH) 【副反应】胃肠道，皮疹，肌痛，疲劳，头痛，CK升高，ALT升高， AST升高 【药物相互作用】环胞菌素，贝特类，烟酸，红霉素 【联合用药】树脂，丙丁酚，(贝特类?)，(烟酸?) 【临床研究】FATS, MARS, CCAIT, PLA

16、C II, PLAC I, MAAS, REGRESS,4S, KAPS, WOSCOPS, CARE, LCAS,国外医学 药学分册 2003，30（3）,国外医学 药学分册 2003，30（3）,抑制炎症反应 稳定冠状动脉粥样硬化斑块 抗血栓形成 改善血管内皮细胞舒张功能 抑制平滑肌细胞增殖,他汀类调脂以外的作用,抑制炎症反应,炎症过程参与动脉粥样硬化斑块的形成 他汀类药物可减少由于氧化LDL引起的巨噬细胞增殖,并可通过多渠道阻止淋巴细胞和其他单核细胞的增生.,稳定冠状动脉粥样硬化斑块,脂质的沉积,巨噬细胞、淋巴细胞浸润增多,胶原纤维和平滑肌细胞减少,基质金属蛋白酶()增加是动脉粥样硬化斑

17、块不稳定的内在特征.。 他汀可促进粥样硬化斑块内组织型金属蛋白酶(MMP)抑制剂-的产生,增加胶原物质的形成,同时显著减少氧化的脂质、 2,从而稳定动脉粥样硬化斑块。,抗血栓形成,通过抑制人体巨噬细胞组织因子的表达，抑制外源性凝血过程； 通过上调内皮源性一氧化氮合成酶()的作用而减少血小板的聚集； 通过诱导纤容酶原活化酶抑制剂 1的生成，调节内皮细胞纤维蛋白溶解因子的表达，抑制血栓形成。,改善血管内皮细胞舒张功能,他汀类药物可以增加一氧化氮合成酶的表达和活性，增加的稳定性，减少氧化修饰低密度脂蛋白对的负向调节； 他汀类药物还可通过抑制 羟甲戊酸()(主要的胆固醇前体)的生物合成而使内皮细胞产生更多的。,抑制平滑肌细胞增殖,研究发现，他汀类药物能显著抑制培养的血管平滑肌细胞在基础和刺激状态下的迁移