药剂学第二章液体制剂.ppt

1、第二章 液体制剂,第一节 概述 第二节 液体制剂的溶剂和附加剂 第三节 低分子溶液剂 第四节 高分子溶液剂 第五节 溶胶剂 第六节 混悬剂 第七节 乳剂 第八节 不同给药途径用液体制剂 第九节 液体制剂的包装与贮存,第一节 概述,定义 液体制剂是指药物分散在液体分散介质中所制成的内服或外用制剂。 液体制剂的分散相-固体、液体或气体药物 液体制剂的分散介质-液体（水、乙醇、油等） 液体制剂的分散程度-颗粒、液滴、胶粒、分子、离子或其混合形式 分散方法-溶解、胶溶、乳化、混悬,第一节 概述-特点,特点（与固体制剂(散剂、片剂等)相比）： 分散度大，能迅速发挥疗效。 给药途径广泛。 便于分取剂量，服

2、用方便。 减少某些药物的刺激性。 缺点：化学稳定性差，药物之间容易发生作用而致减弱或失去原有的效能；以水为溶剂者易发生水解或霉败；非水溶剂的生理作用大、成本高，且有携带、运输、贮存不便等缺点。,第一节 概述-质量要求,溶液型液体制剂应澄明，乳浊液型或混悬液型制剂应保证其分散相粒子小而均匀，振摇时可均匀分散。 浓度准确。 分散介质最好用水，其次是乙醇、甘油和植物油等。 口服制剂应外观良好，口感适宜；外用的应无刺激性。 制剂应具有一定的防腐能力，久贮不变。,第一节 概述-分类,按分散系统分（见下页） 按给药途径分 内服：合剂、芳香水剂、糖浆剂、部分溶液剂等。 外用： 皮肤用：洗剂、搽剂等 五官科用

3、：洗耳剂、滴鼻剂、含漱剂、滴牙剂、涂剂等 直肠、阴道、尿道用液体制剂：灌肠剂、灌洗剂等,分散体系,均相分散体系（分子或离子分散）,非均相分散体系（微粒或液滴分散）,低分子溶液剂-分子或离子分散,高分子溶液剂-高分子化合物分散,溶胶分散体系,粗分散体系,乳浊液型液体制剂,混悬液型液体制剂,胶体溶液型液体制剂,第二节 液体制剂的溶剂和附加剂,优良的液体溶剂应具备以下条件： 对药物具有较好的溶解性和分散性； 化学性质稳定，不与药物发生反应； 不影响主药的药效和含量测定； 毒性小，无刺激性，无臭味且具防腐性； 成本低廉。,第二节 液体制剂的溶剂和附加剂,溶剂-分散介质 极性溶剂 水:最常用，无任何药理

4、作用，价廉易得。能与乙醇、甘油、丙二醇等极性溶剂任意混合。但不稳定，易长霉，不宜久贮。宜用蒸馏水或去离子水。,第二节 极性溶剂,甘油：粘稠性液体，味甜、毒性小，能与水、乙醇丙二醇等任意混合，无水甘油有吸水性，对皮肤粘膜有刺激性。 二甲基亚砜（DMSO）：极性较大，无色微臭的液体。有强吸湿性，冰点低，有良好的防冻作用。对皮肤，粘膜的穿透力很强。,第二节 半极性溶剂,乙醇：常用。可与水、甘油、丙二醇等任意混合。溶解性好。毒性小，20以上具有防腐作用。本身有药理作用。 丙二醇：1.2-丙二醇，毒性及刺激性小。 聚乙二醇类(PEG) PEG300400，能溶解许多水溶性无机盐和水不溶性有机物。,第二节

5、 非极性溶剂,脂肪油:常用，能溶解油溶性药物。麻油、豆油和花生油等植物油，多用于外用，如洗剂、搽剂、滴鼻剂等。本品不能与水、乙醇等混合。 液状石蜡:无色透明液体，液状烃的混合物。 醋酸乙酯:淡黄色或几乎无色易流动的油状液体，搽剂。 肉豆蔻酸异丙酯:外用，特别当药物需要与患部直接接触或渗透时更为理想。本品刺激性极低，无过敏性，可忍受性优于麻油和橄榄油。,第二节 溶剂和附加剂防腐,防腐的重要性 液体制剂易为微生物所污染 目前对液体制剂已规定了染菌数的限量要求 防腐措施 防止污染：在制剂的整个配制过程中，应尽量注意避免或减少污染微生物的机会。 添加防腐剂,第二节 溶剂和附加剂防腐,添加防腐剂 微生物

6、的生长条件 水、碳素、氮素、Ph值、温度等 防腐剂的抑菌作用 杀菌剂、抑菌剂 分类 酸碱及其盐类 苯甲酸及其盐、山梨酸及其盐等 中性化合物类 三氯叔丁醇、苯甲醇等 汞化合物类 硫柳汞、硝酸苯汞等 季铵类化合物类 度米芬等,常用防腐剂,羟苯烷基酯类：尼泊金类,无毒、无味、无臭、不挥发、化学性质稳定。受pH值影响不大，酸性溶液中作用较强。有四种，羟苯烷基甲、乙、丙、丁酯，混合使用，有协同作用。 苯甲酸与苯甲酸钠：防腐作用是靠未解离的分子，而离子则几无抑菌作用。因此，pH对其抑菌作用影响很大，降低pH对防腐作用有利，在pH4以下作用较好。pH增高时离解度增大，防腐作用降低，一般用量为0.030.1。

7、,常用防腐剂,山梨酸：本品对霉菌的抑制作用较强，本品适用于含吐温类液体的防腐。防腐作用是靠未解离的分子，在pH4作用较好。 苯扎溴铵：新洁尔灭，酸、碱稳定，耐热压，常用浓度0.02%-0.05% 其它 醋酸氯乙定（醋酸洗必泰）、邻苯基苯酚、桉叶油、桂皮油、薄荷油,第二节 溶剂和附加剂增溶剂,增溶(solubilization)是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，使其在溶剂中（主要指水）的溶解度增大，并形成澄清溶液的过程。 具有增溶能力的表面活性剂称增溶剂。 被增溶的物质称为增溶质(solubilizates)。 每1g增溶剂能增溶药物的克数称为增溶量。,第二节 溶剂和附加剂助溶剂,助溶系指

8、难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性分子络合物、复盐或分子缔合物等，以增加药物在溶剂中溶解度的过程。 当加入的第三种物质为低分子化合物（而不是胶体物质或非离子表面活性剂）时，称为助溶剂。,第二节 溶剂和附加剂助溶剂,助溶剂可分为两大类： 有机酸及其钠盐，如苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸等； 酰胺类化合物，如乌拉坦、尿素、菸酰胺、乙酰胺等,第二节 溶剂和附加剂潜溶剂,当混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度与在各单纯溶剂中的溶解度相比，出现极大值，这种现象称为潜溶(cosolvency)，这种溶剂称为潜溶剂。,苯巴比妥在不同浓度乙醇中的溶解度,第二节 溶剂和附加剂矫味,矫味剂 甜

9、味剂 天然 蔗糖、单糖浆、甜菊甙等 合成 糖精钠、阿司帕坦等 芳香剂 胶浆剂 泡腾剂 有机酸 + 碳酸氢钠,第二节 溶剂和附加剂着色,着色剂 天然色素 合成色素 内服：苋菜红、胭脂红、柠檬黄、胭脂（靛）蓝、日落黄。用量一般不宜超过万分之一 外用：伊红、品红、美蓝、苏丹黄等。 相互配色可多样化,第三节 低分子溶液剂,定义 小分子药物分散在溶剂中制成的均匀分散的液体制剂，可供内服或外用。 溶液剂 溶液剂(solution) 系指化学药物(非挥发性药物)的内服或外用的均相澄明溶液。 例：复方碘溶液,第三节 低分子溶液剂,糖浆剂(syrups) 定义 指含有药物、药材提取物或芳香物质的浓蔗糖水溶液。除

10、另有规定外，糖浆剂含蔗糖量应不低于65(gm1)。单纯蔗糖的近饱和水溶液称为单糖浆或糖浆。 易被微生物污染，故应添加防腐剂。 分为两类： 矫味糖浆 单糖浆（85%（g/ml）或64.7（g/g） 药用糖浆 枸橼酸哌嗪糖浆、驱蛔灵糖浆等,第三节 低分子溶液剂,芳香水剂(aromatic,waters) 芳香挥发性药物(多为挥发油)的饱和或近饱和水溶液。 浓度较低，可作矫味剂、分散剂 用水与乙醇的混合液作溶剂可制成挥发油含量较高的溶液，称为浓芳香水剂。芳香性植物药材用蒸馏法制成的含芳香性成分的澄明溶液，在中药中常称为药露或露剂。,第三节 低分子溶液剂,甘油剂(glycerites) 药物的甘油溶液

11、，外用。甘油具有粘稠性、防腐性和吸湿性，对皮肤粘膜有滋润作用，能使药物滞留于患处而起延长药物局部疗效的作用。 醑剂(spirits) 挥发性药物的乙醇溶液。凡用于制备芳香水剂的药物一般都可以制成醑剂，供外用或内服。 酊剂(tincture) 药物用规定浓度乙醇浸出或溶解而制成的澄清液体制剂。,第四节 高分子溶液剂,概述 高分子化合物溶解于溶剂中制成的均相分散体系 多以水为溶剂，称亲水胶体，胶浆剂 属于热力学稳定体系 性质 带电性 电泳现象 高渗透压,第四节 高分子溶液剂,稳定性 水化作用，盐析 絮凝现象 凝胶、胶凝、干胶 制备 溶胀过程-有限溶胀、无限溶胀 应用 几乎所有的剂型都与高分子溶液有

12、关 助悬剂、增稠、粘合剂、包衣材料、软膏基质,第五节 溶胶剂（sols）,概述 溶胶剂（疏水胶体溶液）由固体药物微细粒子(多分子聚集体)分散在水中所形成的非均匀状态液体分散体系。热力学不稳定 微粒的大小一般在1一lOOnm之间。外观与溶液一样是透明的。现已较少使用。 构造和性质 构造：双电层（扩散双电层）、 电势、动电电位， 电势越高，溶胶越稳定。,第五节 溶胶剂（sols）,性质 光学性质 丁铎尔效应（Tyndall effect） 电学性质 双电层，界面动电位，电泳现象 动力学性质 布朗运动（Brown movement） 稳定性 对带相反电荷的溶胶和电解质及其敏感。保护胶体 制备 分散法

13、 机械分散法、胶溶法、超声分散法 凝聚法 物理凝聚法、化学凝聚法,第六节 混悬剂,概述 混悬剂(suspensions)系指难溶性固体药物以微粒状态分散于液体分散介质中形成的非均匀的液体制剂。 它属于粗分散体系，分散相微粒的大小一般在0.5l0um 混悬剂颗粒应细腻均匀，颗粒大小应符合该剂型的要求；混悬剂微粒不应迅速下沉 难溶性药物制成混悬剂，因微粒分散，为肠道吸收快，生物利用度高,第六节 混悬剂-物理稳定性,混悬剂的物理稳定性 混悬剂分散相(药物)的微粒大于胶粒，容易聚集，是热力学不稳定体系 混悬微粒的沉降速度符合斯托克斯(Stokes)定律： 2 r 2(1 2 ) g 9 V:沉降速度；

14、r:微粒半径； 1 ， 2 ：微粒和介质的密度；g：重力加速度； ：介质粘度,V =,第六节 混悬剂-物理稳定性,微粒的荷电与水化 双电层，产生电位。由于微粒表面带有电荷，水分子便在微粒周围定向排列形成水化膜，微粒的电荷与水化膜均能阻碍微粒的合并。增加了混悬剂的聚结稳定性。 絮凝与反絮凝 微粒分散度大，有聚集趋势，微粒荷电，阻碍聚集， 电位在2025mV，效果最好。絮凝，反絮凝 结晶增长与转型 分散相的浓度和温度,第六节 混悬剂-制备,混悬剂的制备 分散法 系将固体药物粉碎成符合混悬微粒分散度要求后，再混悬于分散介质中的方法。 加液研磨 使粉碎过程容易进行，通常1份药物加0.40.6份液体即能

15、产生最大的分散效果。 水飞法 凝聚法 系将分子或离子状态的药物借物理和化学方法，在分散介质中聚集成新相的方法。 化学凝聚法 微粒结晶法(物理凝聚法),第六节 混悬剂-稳定剂,混悬液的稳定剂 助悬剂 增加分散介质的粘度，增加微粒亲水性 低分子助悬剂 甘油、糖浆 高分子助悬剂 树胶类 阿拉伯胶等 合成或半合成高分子类 纤维素类、卡波普等 硅藻土 触变胶 润湿剂 表面活性剂 HLB=711 吐温等;乙醇、甘油 絮凝剂与反絮凝剂 电解质,第六节 混悬剂-质量评定,混悬剂的质量评定 微粒大小的测定 显微镜测定法 库尔特计数法 沉降体积比的测定 F= (HHo) 100，F值越大，混悬剂越稳定。 絮凝度的

16、测定 = F / F0 值越大，混悬剂越稳定。 重新分散试验 流变学测定,例 复方硫洗剂的制备 处方 沉降硫 30g 硫酸锌 30g 樟脑醑 250ml 羧甲基纤维素钠5g 甘油 100ml 纯化水 加至1000ml 制法 取沉降硫置乳钵中，加甘油研磨成细腻糊状；硫酸锌溶于200ml水中；另将羧甲基纤维素钠用200ml水制成胶浆，在搅拌下缓缓加入乳钵中研匀，移入量器中，搅拌下加入硫酸锌溶液，搅匀，在搅拌下以细流加入樟脑醑，加纯化水至全量，搅匀，即得。,第六节 混悬剂,沉降硫,甘油,羧甲基纤维 素钠胶浆,硫酸锌 溶液,樟脑醑,制法,第六节 混悬剂,乳剂系指两种互不相溶的液体混合，其中一种液体以液

17、滴状态分散在另一种液体中形成的非均匀分散的液体制剂。,分散,一种液体,另一种液体,乳剂,非均相,概 念,第七节 乳剂,根据内、外相不同，乳剂可分为水包油型（简写O/W型）和油包水型（简写为W/O型）及复合型乳剂（或称多重乳剂）。,水包油型,油包水型,分 类,鉴 别,O/W型与W/O乳剂的鉴别,第七节 乳剂-特点,乳剂特点 乳剂可供内服、外用，也可注射。 油类与水不能混合，因此分剂量不准确，制成乳剂后，基本可以克服，且应用也较方便。 乳剂的液滴(分散相)分散很细，使药物较快被吸收并发挥药效 水包油型乳剂能掩盖油的不良臭味，还可加入矫味剂，使其易于服用。 能改善药物对皮肤、粘膜的渗透性及刺激性。

18、静脉注射乳作用快，药效高，有一定的靶向性。,第七节 乳剂-乳化剂,乳化剂 分散相分散于介质中，形成乳剂的过程称为乳化(emulsification)。 除所需油、水两相外，加入的能够阻止分散相聚集而使乳剂稳定的第三种物质，称为乳化剂(emulsifier)。 乳化剂的作用是降低界面张力，增加乳剂的粘度，并在分散相液湘的周围形成坚固的界面膜或形成双电层.,第七节 乳剂-乳化剂,乳化剂的种类 天然乳化剂 OW型 阿拉伯胶 常与西黄蓍胶、果胶、琼脂等合用。西黄蓍胶。磷脂 卵黄和大豆中提取，OW型 一般用量为1一3，乳化能力较强。可作为内服、注射用乳剂的乳化剂。明胶。其它 白芨胶、杏胶、桃胶等，有些只

19、用作辅助乳化剂。 表面活性剂类乳化剂 固体粉末乳化剂 氢氧化镁、氢氧化铝、二氧化硅、皂土等，OW 型 氢氧化钙、氢氧化锌、硬脂酸镁等，为WO型乳化剂。 辅助乳化剂,第七节 乳剂-乳化剂,乳化剂的选择 乳剂类型 （O/W,W/O） 给药途径 口服、外用、注射 乳化剂性能 混合乳化剂的选择,第七节 乳剂形成的必要条件,降低表面张力 加入适宜的乳化剂 形成牢固的乳化膜 单分子乳化膜 多分子乳化膜 固体微粒乳化膜 确定形成乳剂的类型 O/W,W/O 有适当的相比 分散相10%50%,第七节 乳剂的制备,制备方法 油中乳化剂法(干胶法) 即水相加到含乳化剂的油相中。先将胶粉(乳化剂)与油混合均匀，加入一

20、定量的水，研磨乳化成初乳(4(3,2):2:1)，再加水稀释至全量 水中乳化剂法（湿胶法）即油相加到含乳化剂的水相中。将胶(乳化剂)先溶于水中，制成胶浆作为水相，再将油相分次加于水相中，研磨成初乳（比例同上），再加水至全量。 新生皂法 高温，乳膏剂 机械法 大量配制，乳化机械：(1)搅拌乳化机械 (2)乳匀机 (3 )胶体磨(4) 超声波乳化器,新生皂法,植物油,碱,搅拌 或 振摇,乳剂,硬脂酸、油酸等,氢氧化钠、氢氧化钙、三乙醇胺等,新生皂（钠皂、有机胺皂为O/W乳化剂，钙皂则为W/O型乳化剂）,此法多用于乳膏剂的制备,机械法,乳 剂,油相,水相,乳化剂,本法系借助机械提供的强大能量制成乳剂

21、，可不考虑混合顺序。,不同乳化设备制成的乳剂粒径,乳钵和杵棒 2. 高速搅拌器 3. 胶体磨 4. 超声波乳化器 5. 高压乳匀机,第七节 乳剂的制备,微乳的制备 复合乳剂的制备 O/W/O,W/O/W 乳剂中药物的加入方法 乳剂中油相和水相本身很少有医疗作用，但乳剂作为药物的载体可以加入各种药物。 具体方法见下页,第七节 乳剂的制备,乳剂中药物的加入方法 水溶性药物先溶于水相，油溶性药物先溶于油相，然后再用此水或油制备乳剂（鱼肝油乳） 若需制成初乳，可将溶于外相的药物溶解后再用以稀释初乳 油、水中都不能溶解的药物，可用亲合性大的液相研磨，再制成初乳；也可将药物研成极细粉后加入乳剂中，使其吸附

22、于乳滴周围而达均匀分布。 有的成分(如浓醇或大量电解质)可使胶类脱水，影响乳剂形成，应先将这些成分稀释，然后逐渐加入。,第七节 乳剂的稳定性,分层,絮凝,转相,合并破裂,酸败,1分层（乳析） 乳剂放置过程中出现分散相液滴上浮或下沉的现象。 产生原因：分散相和分散介质之间的密度差造成。 特点： 液滴上浮或下沉的速度符合Stokes定律 可逆过程，经振摇后仍能恢复成均匀状态 外观较粗糙，容易引起絮凝甚至破裂,2絮凝 分散相液滴发生可逆的聚集现象，形成疏松聚集体。 产生原因：乳剂中的电解质和离子型乳化剂的存在，同时絮凝与乳剂的黏度、相比等因素有关。 特点： 可逆过程，经振摇后仍能恢复成均匀状态 液滴

23、及乳化膜完整，但稳定性降低，表示趋于合并破裂,3转相 某些条件的变化而引起乳剂类型的改变。 O/W型乳剂 W/O型乳剂 产生原因： 乳化剂的性质改变： O/W型乳剂中加入氯化钙 W/O型（油酸钙生成） 添加反类型的乳化剂： 相比的影响：,不可逆,4合并与破裂 乳剂中液滴周围的乳化膜被破坏导致液滴变大称合并。 合并的液滴进一步分成油水两层称为破裂。,特点： 不可逆过程 虽经振摇也不能恢复成均匀状态,5酸败 乳剂受外界因素及微生物的影响发生水解、氧化等， 导致酸败、发霉、变质的现象。,添加抗氧剂、防腐剂等，可改善,第七节 质量评定,乳剂的质量评定 粒径大小的测定 显微镜法、库尔特计数器、激光散射光谱、透射电镜