临床候选药物的研究开发.ppt

1、第四节临床候选药物的研究与开发，徐文方教授，第13章新药的修订与开发，新药从发现到上市的过程和所需的大致时间，一、临床前体内外药效学的评价、有效性是救助新药治疗人员的首要条件，也是评价新药的基础。 一个化合物首先必须有效才能成为药物。 因此，药效评价是新药评价中必须重要且早期完成的工作。 药效评价应该在从生物实验到临床试验的所有阶段进行。 药物是否有效最终取决于临床试验，但临床前未接受药理学评价的物质不能直接用于临床，不仅涉及该物质是否有效的问题，还涉及安全性、伦理道德和人权问题。 药效学实验也是新药药理研究的一部分。 药理学可通过定向筛选、普遍筛选、高通量筛选等药理筛选试验筛选出有效且毒性小

2、的药物，以供药效学比较研究的创新药物、新的药物结构类型或新的作用机制因此，新药的药效学评价是在筛选新药的同时发现新药。 1药效学研究内容：新药的药效学研究研究了药物的生化、生理效应和机制以及剂量和效果的关系，主要用于临床预防、诊断、治疗作用的新药药理作用的观测和作用机制的探讨。 2药效学研究的目的、药效学研究的目的：发现新药有望达到临床预防、诊断、治疗的目的，确定新药的作用强度，阐明新药的作用部位和机制，有望达到临床以外的广泛药理作用。 因此，在新药临床试用时，选择合适的适应症和治疗组以及有效的安全剂量和用药途径，为新药申报提供可靠的试验依据，促进新药的开发。3药效学评价实验设施修订、药效研究

3、的基本要求如下：方法需要两种以上，其中需要整体实验或动物模型实验，使用的方法和模型是药理作用的本质指标能反映主要药效作用的药理本质，实验设施修订要求如下：实验设施修订原则：重复、随机对照试验方法和实验动物选择体外试验：方法简便、敏感性高、少于体内法用药量，结果判断更直接，特别适合大样品筛选，可以初步确定被研究对象是否产生某方面的药理作用，但缺乏整体机体的调节，可能产生药物代谢物体内试验：反映的药效结果可靠，接近临床实际治疗应用。 药物内试验的结果往往是药效评价的主要指标。 在动物体内试验中，动物的选择是否恰当直接关系到实验的成功与品质的高低。 4药效学评价分析、药效学评价分析是通过药效试验，使

4、用相关指标对药物进行科学评价。 某种药物有什么药效作用，作用强度如何，比标准药物作用强、多倍强的评价证明作用是否持续，强度变化是否随时变化，剂量变化是否有明显规律，有什么特点受什么因素的影响？ 药效评价的定量分析方法：量-效关系分析时-效关系分析机构-效关系分析时-量关系分析药物-靶向关系分析，5新药作用机制的研究，药物作用机制的研究不仅揭示了药物治疗作用和副作用的本质，同时对于提高疗效、修订新药、理解生命现象具有重要意义。 各国新药审批的规定对药理作用机制的研究模糊，但作用机制不明，只有一种新药疗效好，毒性小可以临床应用，新药的研制可能有很大不足。在发现新药作用于新的作用机制时，应尽快开展全

5、面的药效学、安全性和临床评价而取得快捷成功，而在发现该新作用机制的征象时，应尽快收集类似化合物进行综合筛选，获得更好的候选化合物。 也有可能从淘汰的候补药物中发现新的治疗效果。 二、临床前安全性评价、安全性研究始终贯穿于新药开发的全过程，但一般将临床安全性研究纳入新药临床研究及药物副作用监测的范畴，对于非临床研究项目的时间费用，急性毒性、长期毒性、生殖毒性、突变试验、致癌试验等安全性评价研究约占临床前研究时间的90%。 临床前安全性评价的质量主要是看是否认真实施非临床实验研究规范(goodlaboratorypracticefornonclinicallaboratorystudies，简称G

6、LP )，以提高药物研究水平，保证药物研究质量否则，将不接受该药品注册申请。 (1)新药临床前安全性评价的目的是预测临床用药的安全性，为临床研究提供可靠的参考。 确定新药毒性的强弱，发现毒性反应及毒性反应的剂量，为临床安全监测、可能发生的毒性副反应及预防和补救措施提供依据，对多剂量范围有效且不产生毒性副作用的靶器官、损伤的性质、程度及可逆性，(二) 新药临床前安全性评价的内容明确1一般毒理学试验全身性药物毒性试验单次给药毒性试验多次给药毒性试验(也称长期毒性试验)局部药物毒性试验过敏性试验2 .新药特殊毒性试验遗传毒理学试验生殖毒性试验发癌试验，三、临床前药学研究、药学评价的主要工作应该在临床

7、前进行， 全面开展原料药和制剂实验室研究，完成新药临床试验所需的药学方面的工作，进行临床评价；(1)原料药的研究，1 )原料药的药学研究目的是完成药物合成小试验研究，进行实验室批量生产，积累足够的实验资料，为转入中试生产准备资料提供临床前生物学评价； 从制剂和分析研究所必须从实验室批量生产原料药的合格样品中，随机留下35批，进行稳定性试验，包括长期保留观察和加速试验新药系统的分析研究在内的各种理化性质的测定、鉴别试验、纯度分析、含量测定和杂质检测等，还包括主要杂质的分离、分离2、原料药学研究的具体研究内容化学原料药制备过程研究化学结构实证化性质分析鉴别质量控制药物稳定性研究，(2)制剂研究，1

8、 .制剂研究的目的确定剂型建立主药含量测定方法，根据剂型特征和原料药理化学性质，选择合适的包装材料。 制作市售包装样品，开展制剂的生物利用度或体外溶出度研究，制定临床研究药剂的质量标准方案，提供合格者用制剂，供期临床评价；2、制剂研究的具体内容剂型设订药剂制剂的处方技术设订质量标准研究稳定性研究；4、药物临床研究、新药研究开发的最后阶段； 药物临床评价研究使健康受试者和患者承担评价新药安全性和有效性的使命的一种新药从正式进入开发订划到完成研究发售，一般需要710年的时间，大部分时间用于临床评价，临床费用从几千万美元到几亿美元。 时间和金钱足以反映临床研究的重要性和困难。(1)新药临床研究的基本

9、原则，1法规原则2医学伦理原则3试验设施修订原则4研究道德原则5统订分析原则，(2)新药临床研究，大多数国家新药临床试验分四期，对各期临床实验提出了基本的原则和技术要求。 期临床试验：初步临床药理学及人体安全性评价试验。 观察人体对新药的耐药性和药代谢动力学，为制定用药方案提供依据。 期间临床试验：随机盲法对照临床试验。 对新药的有效性和安全性进行初步评价，并建议临床用药量。 期间临床试验：扩大的多中心临床试验。 应当遵循随机对照的原则，进一步评价其有效性、安全性。 期临床试验：新药上市后的监测。 在广泛的使用条件下考察疗效和副作用(注意少见的不良反应)。 (三)药品临床试验管理规范(GCP )、GCP是国际公认的临床试验标准，根据申请人、研究者、受试者、管理者各自的责任及相关关系和工作流程等内容，规范以人体为对象的临床试验的修订、实施、进行和总结，确保临床试验结果的科学性和医学伦理道德标准； 随着药物基因组学、