唑来膦酸的抗肿瘤作用

1、唑来膦酸的抗肿瘤特性,1,M002231102,抗肿瘤适应症在全球尚未被批准， 以下医学研究数据仅供参考,播散肿瘤细胞（DTCs）在肿瘤转移过程中的重要地位 唑来膦酸（ZOL） 具有抗肿瘤特性， 并能显著 DTC 阳性率 唑来膦酸（ZOL）抗肿瘤特性的临床研究证据,播散肿瘤细胞（DTCs）在肿瘤转移过程中的重要地位 唑来膦酸（ZOL） 具有抗肿瘤特性， 并能显著 DTC 阳性率 唑来膦酸（ZOL）抗肿瘤特性的临床研究证据,外渗,微转移,转移,病理性骨折,肿瘤骨转移形成的分子机制,Clzardin P., Curr Pharm Des, 2010,骨转移“恶性循环”,矿化的骨基质,骨中的肿瘤细胞

2、,成骨细胞,新生骨,破骨细胞,溶骨因子 NF-kappa-B受体活化因子配体（RANKL） 甲状旁腺激素相关蛋白（PTH-rp） 白细胞介素类1,6,8 肿瘤坏死因子（TNFs） 巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）,成骨因子 内皮素1 成纤维细胞生长因子 骨形成蛋白 胰岛素样生长因子,骨源性肿瘤生长因子 转化生长因子- 胰岛素样生长因子 成纤维细胞生长因子 血小板源性生长因子 骨形成蛋白,来源于 Roodman GD. N Engl J Med. 2004;350:1655-1664.,骨微观环境：肿瘤细胞生存和生长的一个有利的微环境,骨髓为播散肿瘤细胞（DTCs）的生存、生长，并继续向其他部

3、位转移提供了环境。 骨髓是全身DTC负荷的一个指示。,Shiozawa Y, et al. Leukemia 2008;22:941-50.,骨内膜微环境 血管微环境 造血干细胞 （HSCs）,归巢 静止 迁移,干细胞 “避难所”,原发肿瘤-骨髓相互作用,DTCs状态是DFS，DDFS和OS的预后指标,Janni, Rack et al. Cancer. 2005;103(5):884-891; Janni, Rack, Pantel et alSABCS 2006. Abstr # 18.,来源于3个中心的726名乳腺癌患者 初步诊断后的第32个月，15.4% 的患者检测到DTCs 中位随访

4、时间为 55 个月,平均值（月）,9,无病生存期,长期无病生存期,总体生存期,每个P.001,播散肿瘤细胞（DTCs）在肿瘤转移过程中的重要地位 唑来膦酸（ZOL） 具有抗肿瘤特性， 并能显著 DTC 阳性率 唑来膦酸（ZOL）抗肿瘤特性的临床研究证据,含氮的双膦酸盐类(N-BPs) 作用的分子机制,甲羟戊酸,牻牛儿基二磷酸,法尼基二磷酸(FPP),牻牛儿基牻牛儿基二磷酸(GGPP),FPP 合成酶,Ras,S,Rho,S,Kavanagh et al., PNAS, 2006; Rondeau et al., Chem Med Chem, 2006; Kavanagh et al., JBC

5、, 2006,GGPP 合成酶,双膦酸盐类临床前期的抗肿瘤特性,细胞粘附,细胞增殖,细胞凋亡,血管形成,抑制癌细胞粘附到细胞外基质蛋白 (van der Pluijm G, et al. J Clin Invest, 1996; Boissier S, et al, Cancer Res, 1997; etc),抑制癌细胞增生和诱导细胞调亡 (Shipman CM, et al. Br J Haematol, 1997; etc),抑制癌细胞迁移和侵袭 (Boissier S, et al. Cancer Res, 2000; etc),抑制血管生成 (Fournier P, et al. C

6、ancer Res, 2002; Wood J, et al. J Pharmacol Exp Ther, 2002; etc),刺激人类 gd T 细胞的扩增 (Kunzmann V, et al. Blood, 2000; etc),12,唑来膦酸可以抑制多个关键步骤的转移过程,13,改编自 Mundy GR. Nat Rev Cancer. 2002;2(8):584-593.,侵袭,血管形成,原发性肿瘤,转移,粘附和外渗,停滞于远端的毛细血管,微转移,抑制血管生成,减少对骨的粘附,协同抗癌药物,诱导肿瘤细胞调亡,刺激免疫监视,减少基质侵袭,直接的抗肿瘤效应,间接的抗肿瘤效应,Prima

7、ry tumor,Bone,Liver,Brain,1. Mundy GR. Nat Rev Cancer. 2002;2(8):584-593; 2. Fidler IJ. Nat Rev Cancer. 2003;3(6):453-458.,唑来膦酸在肿瘤复发转移过程中的作用,14,早期乳腺癌唑来膦酸辅助治疗时DTC 降低,缩写: BL,基线; Chx,化疗; DTC,播散肿瘤细胞; ZOL,唑来膦酸.1. Rack B, et al. Anticancer Res 2010;30(5):1807-1813; 2. Aft R, et al. Lancet Oncol. 2010;11(5

8、):421-428.; 3. Solomayer EF, et al. Presented at SABCS 2008; Abstract 2048; 4. Lin AY, et al. J Clin Oncol. 2008;26(suppl):20s. Abstract 559.,15,Patients With Persisting DTCs, %,Patients With Persisting DTCs, %,Patients With Persisting DTCs, %,4 cycles ET,4 cycles ET ZOL (4 mg IV) q3wk,2 cycles ET,C

9、linical Stage II/III breast cancer (N = 120),2 cycles ET ZOL q3wk x1yr,SURGERY,Sequential chemotherapy,+/- endocrine +/- trastuzumab,Abbreviations: ET, epirubicin/taxotere.,Assessment of DTCs in bone marrow,新辅助/辅助 DTC 评估研究设计,RANDOMIZE,16,基线状态骨髓DTC+患者：治疗3个月后DTC状态,Abbreviations: DTC, disseminated tumo

10、r cell; ZOL, zoledronic acid. Aft R, et al. Lancet Oncol. 2010;11(5):421-428.,17,基线状态骨髓DTC患者：治疗3个月后DTC状态,18,Abbreviations: DTC, disseminated tumor cell; ZOL, zoledronic acid. Aft R, et al. Lancet Oncol. 2010;11(5):421-428.,病理学完全缓解率(pCR),Patients With pCR, %,19,Abbreviations: DTC, disseminated tumor

11、cell; ZOL, zoledronic acid. Aft R, et al. Lancet Oncol. 2010;11(5):421-428.,目录：,播散肿瘤细胞（DTCs）在肿瘤转移过程中的重要地位 唑来膦酸（ZOL） 具有抗肿瘤特性， 并能显著 DTC 阳性率 唑来膦酸（ZOL）抗肿瘤特性的临床研究证据,无骨转移间歇期(在18个月时的分析),晚期实体瘤：ZOL 延长了无骨转移生存期,* 研究者主导型临床实验(IIT) BMFS=无骨转移生存期. 1- 乳腺, 肺部, 颈部,前列腺,结直肠,肾脏,黑素瘤,或者膀胱癌.Mystakidou K et al. Med Oncol. 20

12、05;22:195-201.,累计的比例,时间（月）,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,10,20,30,40,50,P0.0005,中位BMFS,月,ZOL (n=20) 12 无治疗(n=20) 6,主要终点：无骨转移生存期（BMFS）,N=40,膀胱癌：ZOL提高了骨转移患者的生存期 *,*研究者主导型临床实验(IIT) SRE=骨骼相关事件; OS=总体生存率. Zaghloul MS et al. Int J Clin Oncol. 2010; e-Pub:DOI 10.1007/s10147-010-0074-5,Proportion of Patients, %,1

13、年总体生存率,时间（周）,100,16,32,40,72,0,主要终点：骨骼相关事件（SRE）,次要终点：第一次出现骨骼相关事件的中位时间，疼痛评分，OS,N=40,48,8,24,56,64,23,非小细胞肺癌：ZOL 提高了晚期肺癌的总生存期和疾病进展时间*,*研究者主导型临床实验(IIT) NSCLC=非小细胞肺癌; TTP=疾病进展时间; OS=总体生存率; BLR=骨病灶反应; BPI=骨痛量表. Zarogoulidis K et al. Int J Cancer. 2009;125:17051709,总体生存率,疾病进展时间,50%,P0.001,265 days,150天,50

14、%,578 days,384 天,P0.001,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,累计生存率,0,500,1000,1500,2000,2500,生存期（天）,A组 (n=87),B组 (n=57),1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,累计生存率,0,200,400,600,800,疾病进展时间（天）,A组 (n=87),B组 (n=57),主要终点：TTP，OS,次要终点：BLR，BPI 得分，骨指标,N=144,ABCSG-12：绝经前HR+乳腺癌妇女中进行内分泌治疗+ ZOL,缩写: ABCSG-12, 奥地利乳腺和结直肠癌研究组试验12; ANA,阿那曲唑; BC,乳

15、腺癌; ER, 雌二醇受体; PgR,孕酮受体; q6mo,每6个月; R,随机; TAM,他莫昔芬; ZOL,唑来膦酸 Data from Gnant M, et al. N EJM. 2009;360(7):679-691.,TAM 20 mg/天,ANA 1 mg/天,治疗持续时间：3 年 (平均随访时间：48 个月),研究终点： 主要终点：第5年无病生存(DFS) 次要终点：无复发生存，总体生存 (OS)，骨密度 (BMD)，安全性,全部4组接受了戈舍瑞林3.6 mg/28天,TAM + ZOL每6个月4 mg,ANA + ZOL每6个月4 mg,随机,长期监测 5 年再发和 5年生存

16、期 (DFS, OS),3年BMD,5 年BMD,N = 1,803绝经前的患者 乳腺癌I/II期 (分层分析, n = 404) 分层研究: ER+ 和/或者PgR+ 年龄 分期 分级 淋巴结状态,24,ABCSG-12 (48个月随访)：ZOL提高 DFS 36%,缩写: ABCSG-12,奥地利乳腺和结直肠癌研究组试验12; DFS,无病生存率; HR, 风险比; ZOL,唑来膦酸 Line graph reprinted from Gnant M, et al. N EJM. 2009;360(7):679-691. Bar chart reprinted from Coleman R

17、E. Eur J Cancer. 2009;45(11):1909-1915.,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,0,12,24,36,48,60,72,84,随机后的时间（月）,无病生存率, %,ZOL vs 无ZOL,DFS事件, n,10,29,6,9,0,41,10,10,20,2,ZOL 无-ZOL,HR = 0.64 P = .01 平均随访时间 = 48 个月,无-ZOL (83个事件) vs ZOL (54 个事件) 绝对差 = 29,25,DFS事件,ZOL是否还有延续效应?,TAM 20 mg/天,ANA 1 mg/天,治疗持续时间：3 年,

18、全部4组接受了戈舍瑞林3.6 mg/28天,TAM + ZOL每6个月4 mg,ANA + ZOL每6个月4 mg,随机,DFS和OS的随访,治疗终止,治疗后的结局 (2 年),ABCSG-12的益处,缩写: ABCSG-12, 奥地利乳腺癌和结直肠癌研究组试验12; ANA,阿那曲唑; DFS,无病生存率; OS, 总体生存率; q6mo,每6个月; R, 随机; TAM,他莫昔芬; ZOL,唑来膦酸.,56,7,16,2,29,ABCSG-12 (62个月)：治疗结束后，ZOL的抗肿瘤延续效应仍提高DFS达 32%,随机化后的时间（月）,无病生存率, %,ZOL vs 无 ZOL,DFS

19、事件, n,ZOL 无ZOL,HR = 0.68 P = .008,缩写: ABCSG-12, 奥地利乳腺癌和结直肠癌研究组试验12; DFS, 无病生存率; HR, 风险比; Tx, 治疗; ZOL,唑来膦酸 Reprinted from Gnant M, et al. ASCO 2010, abstract 533.,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,12,24,36,48,60,72,84,96,108,0,44,6,11,0,15,无-ZOL (110个事件) vs ZOL (76个事件) 绝对差 = 34,DFS事件,27,ABCSG-12 (62个月

20、)：无论何种内分泌治疗 ，ZOL均可以提高DFS,缩写: ABCSG-12, 奥地利乳腺癌和结直肠癌研究组试验12; ANA, 阿那曲唑; DFS, 无病生存率; HR, 风险比; TAM, 他莫昔芬; ZOL, 唑来膦酸. Reprinted from Gnant M, et al. ASCO 2010, abstract 533.,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,12,24,36,48,60,72,84,96,108,0,随机化后的时间（月）,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,12,24,36,48,60,72,84,96,

21、108,0,随机化后的时间（月）,ANA,TAM,ZOL 无 ZOL,HR = 0.68 P = .06,ZOL 无 ZOL,HR = 0.67 P = .07,无病生存率, %,无病生存率, %,研究终点 主要终点：12个月时的骨矿物质密度 (BMD) 次要终点：36个月和60个月时的BMD，疾病复发，骨指标，骨折,Z-FAST / ZO-FAST / E-ZO-FAST：ZOMETA-Femara辅助协同试验,缩写: ER,雌二醇受体; PgR, ,孕酮受体; R,随机; SD,标准差; Z-FAST,择泰-弗隆辅助的协同试验. .

22、Identifier: NCT00050011.,来曲唑 + 每6个月4 mg唑来膦酸,来曲唑,N = 2,194 乳腺癌 I IIIa期 绝经后或肿瘤治疗导致的闭经 ER+ 和/或者 PgR+ T 得分 2 SD,延迟的唑来膦酸 下面如果有1项出现： BMD T 得分 2 SD 临床骨折 36个月时无症状骨折,治疗持续时间：5 年,随机,ZO-FAST (60个月)相比延迟ZOL治疗初始ZOL治疗降低DFS发生风险达34%,a 对于同一名患者可能报告有多个部位. 远处转移包括有: 骨, 脑, 肝, 肺, 皮肤, 淋巴结以及其他部位. 缩写: DFS,无病生存率; HR,风险比; ZO-FAS

23、T,择泰-弗隆辅助的协同试验; ZOL,唑来膦酸. Reprinted from de Boer R, et al. SABCS 2010, poster P5-11-01.,疾病复发a,绝对差 = 19,DFS,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,无病生存率 %,0,6,12,18,24,30,研究时间（月）,36,42,48,54,60,66,HR = 0.66; 对数秩 P 值 = .0375,前期使用 ZOL 4 mg (42个事件),延迟使用 ZOL 4 mg (62个事件),532 533,518 511,500 491,488 475,475 463

24、,376 368,前期使用ZOL 延迟使用ZOL,风险数量,53,34,AZURE：乳腺癌辅助试验,研究终点： 主要终点：无病生存 (DFS) 其他：无浸润性疾病生存(IDFS)，骨转移/远处转移的时间，SREs，总体生存率,标准治疗: 化疗 内分泌治疗;. 缩写: BC, 乳腺癌; ER,雌二醇受体; IDFS, invasive 无病生存率; IV, 静脉内; mets, 转移; R, 随机; SREs, 骨骼相关事件; ZOL,唑来膦酸. Coleman RE, et al. Br J Cancer. 2010;102(7):1099-1105.,标准治疗,标准治疗 + ZOL静脉内4m

25、g 6 剂 (每3-4周) 8 剂 (每3个月) 5 剂 (每6个月),N = 3,360 乳腺癌分期 II/III 分层： N+/N T 期 ER状态 辅助的系统性治疗 绝经前-/绝经后,随访 无进一步 ZOL治疗： 另外的5年再发和生存期,治疗持续时间：5 年,R,79.2,71.2,0,20,40,60,80,CT,CT + ZOL,乳房切除率, %,AZURE的探索性分析：新辅助治疗加用ZOL,调整的平均RITS, mm,P = .006,获得 pCR的患者, %,CT,CT,CT + ZOL,CT + ZOL,相对下降44%, 2倍,0,5,10,15,20,25,0,5,10,15

26、,20,25,30,27.4,15.5,多变量分析, N = 205. 缩写: CT, 化疗; pCR, 病理完全反应; RITS,残余浸润性肿瘤直径; ZOL,唑来膦酸. Data from Coleman, RE, et al. Br J Cancer. 2010;102(7):1099-1105.,6.9,11.7, 8%,残余浸润性肿瘤直径,乳房切除率,病理反应,AZURE 总体患者人数：DFS 和 OS,风险数量:,1,681,1,591,1,465,1,354,1,243,580,83,1,678,1,583,1,445,1,344,1,252,561,71,DFS,ZOL:,CO

27、NT:,1,2,3,4,5,6,7,20,40,60,80,100,时间(年),风险数量:,ZOL:,CTRL:,1,681,1,633,1,560,1,468,1,380,656,100,1,678,1,632,1,551,1,473,1,364,623,86,0,0,调整的 HR = 0.85,95% CI = 0.72, 1.01; P = .07,死亡数为243和276,OS,缩写: CI, 置信区间; CTRL, 对照; DFS, 无病生存率; HR, 风险比; OS, 总体生存率; ZOL, 唑来膦酸. Coleman RE, et al. SABCS 2010, abstract

28、 S4-5.,无事件患者, %,生存的患者, %,AZURE 绝经后a 亚组研究：提高OS的同时减少了DFS事件的发生,n = 551,n = 550,DFS事件,DFS事件, n,a 绝经或者 60 years. 缩写: CI, 置信区间; CTRL, 对照; DFS, 无病生存率; HR, 风险比; OS, 总体生存率; ZOL, 唑来膦酸. Reprinted from Coleman RE, et al. SABCS 2010, abstract S4-5.,总体生存率 29%,147 (26.1%),116 (21.1%),总事件,无再发死亡 其它远处 骨 +/- 其它远处 局部,A

29、ZURE通过绝经状态对DFS的治疗效应,典型优势比,绝经组的描述,Pre + 5 years post + unknown status,5 years postmenopausal,21 (异质性) = 5.34; P = .02,优势下降 ( SD),1.2 1.4 1.6 1.8 2.0,0.2 0.4 0.6 0.8,N = 1,041 247个事件,N = 2,318 505个事件,高水平雌二醇环境,低水平雌二醇环境,HR = 0.76 (95% CI = 0.60, 0.98),HR = 1.13 (95% CI = 0.95, 1.35),缩写: CI, 置信区间; DFS, 无

30、病生存率; HR, 风险比; SD, 标准差. Adapted from Coleman RE, et al. SABCS 2010, abstract S4-5.,AZURE DFS , 无病生存率; ER, 雌二醇受体; SD标准差. 改编自 Coleman RE, et al. SABCS 2010, abstract S4-5.,绝经超过5年a,N = 1,041 247个事件,乳腺癌临床研究ZOL改善预后的临床证据,ABCSG-12：提高 32% DFS,多个试验证明ZOL对于雌激素去势的乳腺癌妇女具有抗肿瘤特性,多瘤种临床研究证明ZOL在肿瘤治疗的各阶段均具有抗肿瘤特性,化疗,辅助

31、治疗,新辅助疗法,AZURE 新辅助疗法 (n=205)9 RITS 下降了 44% (P=.006) 病理的CR 率 Aft 持续DTC+的BC患者 (N=120)10的比例 (P=.054) Back 2011：第个月仍 DTC+的BC患者(N=172)11比例 (P=.099),AZURE6(绝经前或绝经后;n=2,258)5 组间DFS较为相似 ZOL治疗时OS 的趋势(P=.07),Z-FAST/ ZO-FAST (N=1,667)743% DFS (P=.0183) ABCSG-128 (N=1,803) DFS 36% (P=.01) AZURE6 (绝经超过5年或者 60岁; n = 1,041) DFS 24% (P=NR) OS 29% (P=.017),缩写: ABCSG, 奥地利乳腺癌和结直肠研究组; BC, 乳腺癌; CR, 完全反应; DFS, 无病生存率; DTC, 播散性肿瘤细胞; MM, 多发性骨髓瘤; OS, 总体生存率; RCC, 肾细胞癌; RITS, 残余浸润性肿瘤直径; ZOL,唑来膦酸. 1. Zaghloul M, et al.