健康展板-脂肪肝07.ppt

1、健康展板脂肪肝,脂肪性肝病 (fatty liver disease，FLD),liver steatosis and fatty liver,脂肪性肝病是21世纪肝病领域面临的新挑战,概念区分,NAFLD,非酒精性脂肪性肝病 Nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD,NAFL,NASH,ALD,酒精性脂肪性肝病 Alcoholic fatty liver disease,非酒精性单纯性脂肪肝 Nonalcoholic simple steatosis，NAFL),非酒精性脂肪性肝炎 Nonalcoholic steatohepatitis, NASH),

2、单纯性脂肪肝 Simple fatty liver, SFL,SFL,FLD,脂肪性肝病 Fatty liver disease，FLD,缩写注解,NAFLD：非酒精性脂肪性肝 ALT：丙氨酸氨基转移酶 AST：天门冬氨酸转氨酶 GGT：谷氨酰转移酶 NASH：非酒精性脂肪性肝炎 LFT：肝功能试验 RCT：随机对照临床试验 BMI：身高体重指数 ALP：碱性磷酸酶 HDL：高密度脂蛋白 HBsAg：乙肝病毒表面抗原 HCV-Ab：丙型肝炎病毒抗体 ASMA：抗平滑肌抗体 ANA：抗核抗体 LKM：抗肝肾微粒体抗体 ANCA：抗中性粒细胞胞浆抗体 EMA：上皮膜抗原,脂肪肝的定义,正常人肝脏内

3、脂质含量占肝重的2-4%。其中磷脂64%，甘油三脂14%，脂肪酸14%，胆固醇8%。肝脏是脂类代谢的重要器官,但并非脂类的贮存器官,所以,正常肝细胞内无脂滴存在. 狭义的定义是指由各种原因引起的肝细胞弥漫性脂肪变性为主的病理综合征。当肝内脂肪含量超过肝湿重的5%，或肝活检30%以上肝细胞有脂肪变且弥漫分布于全肝，称为脂肪肝,（fatty liver）全称脂肪性肝病。,非酒精性脂肪肝病（NAFLD）是一种与胰岛素抵抗（IR）和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤，其病理学改变与酒精性肝病（ALD）相似，但患者无过量饮酒史。 疾病谱包括： 非酒精性单纯性脂肪肝（NAFL） 非酒精性脂肪性肝炎（NA

4、SH） 及其相关肝硬化和肝细胞癌。,丙型肝炎、自身免疫性肝病、Wilson病等亦可导致肝脂肪变，但因其病变主体在汇管区，有特定疾病命名，不属于普通脂肪性肝病的范畴。,脂肪性肝病(fatty liver disease)为一种临床概念，系指病变主体在肝小叶，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为病理特征的临床综合征，病理上包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化三种类型,高危人群,肥胖症：成人57.574% ，儿童22.552.8% 体重变化：近期体重变化显著（5kg） 糖尿病：2型40、1型4.5 高脂血症：20 92为高甘油三酯TG血症 慢性肝损：不明原因性转氨酶轻至中度升高（ 90）或肝肿大 接触

5、工业毒物及特殊药物：有机溶剂、激素、某些抗心律失常、抗有丝分裂类药物、钙通道阻断剂,多种因素并存者脂肪性肝病的发生概率增高，肝病进展加快,脂肪肝轻重程度分型,轻型脂肪肝： 含脂肪占5%-10%，每单位面积有1/3以上肝细胞脂肪变性 中型脂肪肝： 含脂肪占10%-25%，每单位面积有2/3以上肝细胞脂肪变性 重型脂肪肝： 含脂肪占25%以上。几乎所有肝细胞脂肪变性,据肝内脂肪的含量，将脂肪肝分为轻、中、重三型。,发病机制二次打击学说,非酒精性脂肪性肝病的发生机制可能包括两个打击。第一个打击是脂肪变性，第二个打击是氧化应激及脂质过氧化反应。主要包括：外脂肪酸动员增加,，肝脏合成脂肪酸增加，肝脏分解

6、代谢脂肪酸的功能受损，肝脏和成分泌极低密度脂蛋白能力受损，坏死性炎症改变。,肝细胞脂肪变性,脂肪肝病因学,1 营养因素：如肥胖、恶性营养不良、饥饿、恶液质、全胃肠外营养、重度贫血。 2 化学因素：包括黄磷、砷、铜、苯、四氯化碳、氯仿等工业毒物；四环素、丙戊酸盐、乙胺碘呋酮、环已哌啶、皮质类固醇、雌激素、核苷类似物和抗有丝分裂类药物，以及慢性酒精中毒。 3 内分泌代谢因素：如糖尿病、高脂血症、妊娠、Cushing氏综合征。 4 遗传因素：包括Wilson病、乏脂蛋白血症、半乳糖血症、糖原累积病等。 5其他：包括HCV或HDV感染，炎症性肠病、胰腺疾病、艾滋病。 其中，肥胖、2型糖尿病、酗酒是当前

7、脂肪肝的主要病因。但仍有20%的脂肪肝病因难以明确。,脂肪肝的病因和诱因众多,病因,肥胖:是NAFLD常见病因，75%为重度肥胖者有非酒精性脂肪肝，是全身脂肪沉积的一部分，主要为脂肪性肝炎，可伴高脂血症或高甘油三脂血症，随体重增加脂肪肝的严重程度也增加，体检发现脂肪肝患者中肥胖占72%-95%。是NAFLD的常见病因。,病因,内脏肥胖为主要作用,2型糖尿病：脂肪肝在2型糖尿病中十分常见，尤其是在其中体重超重或有肥胖症者。目前代谢综合征的概念中同时包括了2型糖尿病和脂肪肝。 高脂血症：是脂肪肝的危险因素，脂肪肝患者中甘油三脂增高最为常见，常伴肥胖和糖尿病，部分有家族史。有研究表明，高甘油三脂和高

8、胆固醇血症均是脂肪肝的危险因素。,病因,病毒性肝炎：慢性HBV、HCV、HDV感染均有导致肝细胞脂肪变性，其中HCV引起肝细胞脂变性最为明显，而明显的肝细胞脂肪变性在病理上即为脂肪肝。国外学者观察148例HCV患者肝活检病理改变，结果肝细胞脂肪变性检出率为61%，其中重度9%，中度11%，轻度41%，其原因是HCV感染后诱发低脂蛋白血症有关。,病因,药物和毒物：有400种以上药物可不同程度损害肝脏，引起NAFLD，有抗生素，清热解毒药，中枢神经系统药，抗癌药，抗结核药，抗心律失常或抗心绞痛药，钙通道拮抗剂尼莫地平，口服避孕药，大剂量糖皮质激素等。黄磷、四氯化碳、砷、铅、汞等亦可导致中毒性NAF

9、LD。 长期静脉内营养TPN：成人长期静脉内给予脂肪性营养，大量静脉给予葡萄糖输注超过肝脏氧化能力时产生脂肪肝,病因,NAFLD的类型和进展病理性改变,McCullough AJ. A J Gastroenterol 2006；40：S17,预后与转归,绝大多数非酒精性脂肪性肝病预后良好，肝组织学进展缓慢甚至呈静止状态，预后相对良好。部分患者即使已并发脂肪性肝炎和肝纤维化，如能得到及时诊治，肝组织学改变仍可逆转，罕见脂肪囊肿破裂并发脂肪栓塞而死亡。 少数脂肪性肝炎患者进展至肝硬化，一旦发生肝硬化则其预后不佳。 急性小泡性脂肪肝的预后与急性重症病毒性肝炎相似，病死率高达60%。慢性大泡性脂肪肝的

10、预后相对较好，非酒精性脂肪肝又比酒精性脂肪肝预后要好。酒精性脂肪肝可直接通过中央静脉周围纤维化或酒精性肝炎进展为失偿期肝硬化，多数患者在510年内死于肝病相关并发症，偶亦死于脂肪栓塞、低血糖和重症胰腺炎。局灶性脂肪肝对健康无危害。肝炎后脂肪肝的预后主要取决于病毒性肝炎本身的进程，但同时合并的肥胖、糖尿病可促进其肝病进展。,预后发展,NAFLD自然史,预后发展,脂肪性肝病的转归预后,疾病可逐渐进展：, 15%的患者可以从单纯的脂肪肝转变为脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化 3的患者可能进展为肝功能衰竭或需要进行肝移植治疗,正常肝脏,单纯性脂肪肝,脂肪性肝炎/纤维化,脂肪性肝硬化,预后发展,肝硬化,脂肪

11、肝,脂肪性肝炎,纤维化,HCC,脂肪性肝病之间的关系,HCC肝细胞癌,临床表现,脂肪肝的病人多无自觉症状，或仅有轻度的疲乏、食欲不振、腹胀、嗳气、肝区胀满等感觉。少数病人可出现脾肿大、蜘蛛痣和肝掌。常于体检时发现肝稍肿大，或B超检查，血脂检查，或ALT、AST、ALP轻度增高或中度增高，提示可能患脂肪肝，而进一步检查被查出。,NAFLD的诊断流程图,诊断流程图,NAFLD的诊断,临床诊断标准,临床诊断标准,NAFL的诊断,临床诊断标准,NASH的诊断,临床诊断标准,NASH肝硬化的诊断,临床诊断标准,NAFLD实验室检查内容,肝功能检查： NASH肝功能异常主要表现呈ALT，AST轻度升高，可

12、能为肝纤维化所致，ALT和/或AST轻至中度异常有时是NAFLD唯一异常。ALP和GGT也常升高且可高胆红素血症，低白蛋白，提示可能有肝硬化。 糖代谢指标：空腹血糖及胰岛素水平检测，对胰岛素抵抗有一定的意义。75克糖耐量试验(OGTT)，1小时，2小时血糖和胰岛素测量也十分有用。 脂代谢指标： 25%-40%NASH血清甘油三脂升高，且可伴有LDL-C升高，HDL-C降低， LDL/HDL比例升高，为胰岛素抵抗综合征特征之一。 促炎症反应状态：肥胖症中一些促炎症反应介质,如肿瘤坏死因子-(TNF-)、白细胞介素-6(IL-6)以及C-反应蛋白(CRP)的血浆浓度升高,故而研究肥胖受试者的外周血

13、单核细胞(MNC)是否处于促炎症反应状态 促凝状态：判断因子VIII、因子促凝活性程度的高低 血管内皮功能异常：血管内皮功能的主要检测方法有:实验室检查,常用的指标有一氧化氮(NO)、内皮素- 1(ET-1)、血管性假血友病因子(vWF)、血栓调节蛋白(TM)等;内皮细胞计数及形态学检查,但普遍认为特异性不高;内皮依赖性舒张反应(EDD)测定 氧应激相关指标：8-羟化脱氧鸟苷(8-OHdG) ，硫氧还原蛋白（TRX），T-AOC、ROS、SOD、MDA、NO检测 自身抗体：抗核抗体(ANA) ，类风湿因子（RF） ，抗双链DNA抗体（抗ds-DNA抗体） 排除项目：病毒学指标、其他代谢内分泌异

14、常等,检查,实验室诊断,协助判断脂肪性肝病的大致病因 GGT、MCV、AST/ALT、ASTm、dTF，HBV、HCV感染标志 有助于明确NAFLD的具体病因及其伴随疾病的严重程度 血糖、血脂、尿酸、血常规、铁蛋白、胰岛素抵抗指数 有助于区分NAFLD的类型及其严重程度 根据有无肝功能损害和血清纤维化指标改变，初步反映 NAFLD是单纯性脂肪肝还是NASH，以及是否合并肝纤维化；根据有无TB、PT延长、A，判断NAFLD肝功能代偿程度、亚急性NASH或失偿期肝硬化/肝癌？,常见改变 血清转氨酶（ALT/AST1）、GGT、ALP、BA、HA等轻至中度升高。 ICG、TB、A、PT一般正常。 合

15、并症象 50血清铁蛋白增高，611转铁蛋白饱和度增加，但肝组织铁含量大多正常。20可有IgA增高和ANA阳性。,营养过剩：血清白蛋白、CHE、LCAT、 BG、TG、胰岛素、尿酸常升高、胰岛素抵抗指数增加 营养不良：血清白蛋白、转铁蛋白、TC等下降，并常伴有营养性贫血,检查,影像学诊断,检查,方法：B超、CT平扫，必要时加做MRI、DSA、MRS等检查,优点,粗略判断脂肪肝有无及其程度，反映肝内脂肪分布类型，提示是否已发展至显性肝硬化，明确有无肝内占位性病变,缺点,存在假阳性和假阴性，不能区分单纯性脂肪肝与脂肪性肝炎，炎症和纤维化及肝病的严重程度，不能提示脂肪肝的病因。且难以检出33%的肝细胞

16、脂肪变。,影像诊断标准,(1)肝脏近场回声弥漫性增强（“明亮肝”），回声强于肾脏和脾脏 (2)肝内管道结构显示不清 (3)肝脏远场回声逐渐衰减 (4)肝内管道结构显示不清； (5)肝脏轻至中度肿大，边缘角圆钝； (6)彩色多普勒血流显像提示肝内彩色血流信号减少或不易显示，但肝内血管走向正常； (7)肝右叶包膜及横膈回声显示不清或不完整。,肝脏B超,已成为诊断脂肪肝的首选方法，敏感性67-90%,规定具备以上(1)(2)(3) 项腹部超声表现中的两项者为弥漫性脂肪肝,可是若脂肪肝程度少于30%超声则难以检出，故轻度及中度会漏诊，应注意腹壁肥厚可使B超声像图衰减导致误诊，不可过于强调B超对脂肪肝诊

17、断价值。,检查,影像学诊断标准,肝脏CT影像,弥漫性肝脏密度降低，肝脏与脾脏的CT值之比1 轻度：0.7肝脾CT 1.0 中度：0.5肝脾CT 0.7肝内血管显示不清。 重度：肝脾CT 0.5肝内血管清晰可见,可确定脂肪肝的有无，不受腹部脂肪及结肠气体干扰，有特异性改变，脂肪肝时CT值降低，CT值低于脾脏可诊断脂肪肝，静脉增强扫描时，肝脏增强落后于脾脏，肝与脾CT比值1.0。轻度脂肪肝时敏感性下降。CT不能提示炎症及肝纤维化程度，除非有门脉高压。,检查,组织病理学诊断依据 根据病变主体在肝小叶，以大泡性或以大泡为主的混合性肝细胞脂肪变为主要特征可考虑脂肪性肝病的诊断； 参照肝脂肪变、肝细胞损伤

18、、炎症和纤维化的有无及其程度，可作出单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化及其程度的判断。,组织病理学,单纯性脂肪肝 NAFL,低倍镜下视野内30%以上的肝细胞脂肪变，但无其他明显组织学改变，即无炎症、坏死和纤维化。 视野内脂肪变的肝细胞占30-50%为轻度，50-70%为中度，70%为重度。 视野内脂肪变的肝细胞占5-30%者仅称为肝细胞脂肪变。,脂肪性肝炎 NASH,至少5%以上的肝细胞脂肪变； 肝细胞气球样变； 小叶内混合性炎症细胞浸润，或小叶内炎症重于汇管区； 可伴有或无肝细胞坏死、Mallory小体、肝窦周纤维化。 其中第1项-第3项为诊断NASH的必备条件。NASH的分级分期标准

19、建议参照改良的Brunt标准。,组织病理学诊断,显微镜下的肝脏细胞,正常肝脏肝小叶,脂肪肝患者的肝脏 （肝细胞浆中出现大量脂肪空泡）,肝活检的优点,有助于判断ALT异常的原因，发现沉默性NASH； 准确区分单纯性脂肪肝和NASH及其严重程度； 发现一些其他未曾预料到的肝病，从而改变治疗方案； 提供最佳预后信息，活检发现的严重组织学改变可剌激患者积极纠正危险因素。,肝活检的缺点,NAFLD目前缺乏有效治疗措施； 创伤性检查，需要一定检查费用； 不用肝活检即可明确90%以上的ALT升高者的病因； 可能不需肝活检就能明确NAFLD的诊断； 存在抽样误差和标本穿剌偏移现象。,肝活检的指征,通过改善IR

20、和减少腰围后肝功能仍持续异常者； 存在肥胖、糖尿病、高脂血症、高血压等进展性肝病的众多危险因素者； 存在慢性肝病症象或病人强烈要求了解疾病严重程度时。,组织病理学,肝活检,病理学诊断分级,NAS积分(O一8分)： (1)肝细胞脂肪变：0分(66)。 (2)小叶内炎症(20倍镜计数坏死灶)：0分，无；1分(4个)。 (3)肝细胞气球样变：0分，无；1分，少见；2分，多见。 NAS为半定量评分系统而非诊断程序，NAS4分则可诊断NASH，介于两者之间者为NASH可能。规定不伴有小叶内炎症、气球样变和纤维化，但肝脂肪变33者为NAFL，脂肪变达不到此程度者仅称为肝细胞脂肪变。,美国国立卫生研究院NA

21、SH临床研究网病理工作组指南,NAFLD活动度积分(NAFLD activity score，NAS),肝纤维化分期(04),0：无纤维化； 1：纤维化； 1a：肝腺泡3区轻度窦周纤维化； 1b：肝腺泡3区中度窦周纤维化； 1c：仅有门脉周围纤维化； 2：腺泡3区窦周纤维化合并门脉周围纤维化； 3：桥接纤维化； 4：高度可疑或确诊肝硬化，包括NASH合并肝硬化、脂肪性肝硬化以及隐源性肝硬化(因为肝脂肪变和炎症随着肝纤维化进展而减轻)。,组织病理学,单纯性脂肪肝的治疗,单纯性脂肪肝作为一种良性病变是否需要治疗？ 脂肪肝可加重胰岛素抵抗 脂肪肝是代谢综合症的最早报警信号 主要是基础治疗,治疗,基础

22、治疗,防治原发病或相关危险因素 基础治疗 制定合理的能量摄入以及饮食结构调整 中等量有氧运动 纠正不良生活方式和行为,行为治疗,纠正心理和生活方式的偏差 纠正不良行为的基本要求：戒酒、戒烟、避免滥用药物、纠正不良饮食行为、生活行为和调整心态 简要心理治疗6项要素（FRAMES） 反馈信息、责任心、劝告、选择矫正方法（menu）、同情、自我验效 生活方式特点（包括日常生活方式、饮食、运动、体重日记/自答问卷分析评估,运动处方的原则,个体化 以全身耐力为基础 循序渐进 保持安全界限和有效界限 持之以恒,治疗,NAFLD治疗的宗旨,防治其相关危险因素 首要目标为控制代谢紊乱，防治2型糖尿病和血管事件

23、 次要目标为逆转肝细胞脂肪变，减少胆囊炎和胆结石的发生 逆转NAFLD病变，防止NASH进展为肝硬化、经末期肝病和肝癌 阻止或改善与IR和MS有关的终末器官病变 延长患者生命并提高其生活质量,治疗,戒除劣习 合理膳食 控制体重 适量运动 慎用药物,NAFLD/NASH药物干预的指征,基础治疗6个月无效或生化检查仍异常者 戒酒1月后仍有临床表现和生化异常者 45岁以上伴有糖尿病 难坚持长期减肥者 组织学NAS达到4分 NASH相关肝硬化,NAFLD药物治疗,胰岛素增敏剂 调血脂药 减肥药 肝细胞保护剂和抗氧化剂 其他药物,治疗,饮食调整,调整方案 能量摄入要求、饮食模式、膳食结构及食物选择的建议

24、 能量摄入过剩或维持标准体重 一般维持在/kg/d 成人肥胖者每日热量摄入减少500-1000(1=418KJ)或每日耗能基础上减去400，减少7700摄入，可减少g脂肪 膳食结构 蛋白质占15%-20%，碳水化合物，脂肪30 % 单双糖摄入10克/天 饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸均10% 胆固醇量低于300毫克 提高膳食中可溶性纤维及天然抗氧化剂食物 晚餐摄入降为2030，有利防止内脏脂肪储积,治疗,合理的运动疗法,中等强度有氧运动：氧供满足运动消耗所需 有氧运动代谢产物为H2O+CO2，无氧运动则为乳酸 运动强度相当于最大吸氧量50-70%，或最大心率的70-80% 20分钟前能源利用来自糖，其后则为脂肪 简便3、5、7方案：3000米/30分钟、5d/w、HR为170-年龄 每天锻炼热量消耗300千卡，4个月可减重4.5公斤,治疗,美国全国卫生研究所(NIH)及健康和人类服务署(DHHS/ADG)对饮食和运动的推荐方案,饮食 蛋白质20%,碳水化合物50%,脂类30%(7%10%为SFA) 热量减少5001000kcl/d以期减重0.51kg/w