儿童Graves病治疗策略-2014-12-22---副本.ppt

1、THY/2014/SL02V1,儿童Graves病治疗策略,1,2,内 容,2,儿童Graves病概述 儿童Graves病治疗策略 ATD治疗的药物选择？ ATD治疗的疗程？ 儿童GD：应警惕T3型GD的可能性,儿童甲状腺毒症的原因,Graves病 新生儿自身免疫性甲状腺功能亢进症 亚急性或慢性甲状腺炎 自主功能性甲结节,3,Graves病：Graves Disease（GD）,儿童GD：具有典型甲亢症状和体征,甲状腺功能亢进的典型症状和体征 学习成绩下降 身高增长速度加快，伴随骨龄超前，骨龄超前和甲状腺功能亢进症的病程相关,TSH较低或未检测到 FT4和FT3水平升高：变化明显 TSH受体抗

2、体：滴度变化明显,4,临床表现及体征,生化指标,身高（cm）,年龄（岁）,TSH：促甲状腺激素 FT4：游离甲状腺激素 FT3：游离三碘甲腺原氨酸,儿童GD病的治疗,从药物到手术,6,当今儿童GD治疗策略？,多数患儿初始治疗选择ATD治疗，然而ATD持续时间尚存争议 2年ATD治疗后，达到长期缓解的患者不足30%,优化治疗：口服药物,6,7,ATD的优势与不足,下丘脑-垂体-甲状腺轴可恢复正常的反馈机制 药物治疗期过后无需再行药物干预,优势,ATD治疗达到缓解所需要的时间相当长 相当比例的ATD治疗患儿得不到缓解,7,不足,ATD:抗甲状腺药物,8,ATD的常见轻微不良反应发生率为1-5%,A

3、TD:抗甲状腺药物 MMI:甲巯咪唑（Methimazole） PTU:丙基硫氧嘧啶（Propylthiouracil） ANCA：抗中性粒细胞胞浆抗体（antineutrophil cytoplasmic antibodies）,8,3.Franklyn JA, Boelaert K. Lancet. 2012, 379(9821):1155-66.,9,2011 ATA/AACE甲亢指南: PTU不应作为儿童GD一线药物,绝不应将PTU用作儿童GD治疗一线药物 特殊情况下，才考虑使用PTU，例如对MMI过敏患者的术前准备，或者妊娠期 当前服用PTU的患儿应停药并选择其它治疗。 原因：PTU

4、治疗儿童GD可致严重肝损害（遭FDA警告）及血管炎,9,ATA:美国甲状腺学会（ American Thyroid Association） PTU:丙基硫氧嘧啶（Propylthiouracil） AACE: 美国内分泌医师协会(American Association of Clinical Endocrinologists) FDA：美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration）,5.Bahn RS, Burch HB, Cooper DS, et al. Endocr Pract. 2011, 17(3):456-520.,10,基于上述，2011

5、ATA/AACE甲亢指南:所有行ATD治疗的患儿均应给予MMI,10,MMI常用剂量为0.2-0.5mg/kg/d，范围为0.1-1mg/kg/d 给药注意事项： -使用低剂量（低剂量ATD且不同时服用L-T4） -避免中断和更换药物(如应避免高剂量ATD和L-T4治疗) -密切监测甲功和不良反应：1次/3-4月,5.Bahn RS, Burch HB, Cooper DS, et al. Endocr Pract. 2011, 17(3):456-520.,11,既往回顾性研究：GD患儿ATD治疗或需更长时间,儿童：ATD治疗周期比成人长 以往研究表明：2年ATD治疗的缓解率约为25%,11

6、,6.Lippe BM, Landaw EM, Kaplan SA. J Clin Endocrinol Metab. 1987, 64(6):1241-5.,多项回顾性研究：GD患儿ATD治疗后缓解率：13-86%,12,13,FNN研究：探索预测ATD治疗复发/缓解模式,法国研究者为探索GD患者ATD治疗后复发/缓解预测因子，在1997-2002年间进行了多中心、观察性、前瞻性队列研究。 研究对象：154位儿童GD患者（18岁），所有患者初始治疗接受3个疗程ATD治疗，为期2年。 复发定义：TSH21pmol/L或FT311pmol/L。,13,FNN:法国国家登记网( French na

7、tionwide network),2.Kaguelidou F, Alberti C, Castanet M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008 , 93(10):3817-26.,14,FNN研究：为期2年的ATD治疗后，停药1年时累积复发率达59%,累积复发率：复发定义：TSH21pmol/L或FT311pmol/L。停药1年时为59%，第2年为68%。,累积复发率（%）,ATD停药时间（月）,14,2.Kaguelidou F, Alberti C, Castanet M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008

8、 , 93(10):3817-26.,FNN:法国国家登记网( French nationwide network),15,FNN研究：ATD治疗后疾病复发风险分层,ATD治疗后疾病复发风险预测评分,15,基于复发风险预测评分的风险分层,2.Kaguelidou F, Alberti C, Castanet M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008 , 93(10):3817-26.,FNN研究：复发风险预测模型：高危组累积复发率高,ATD停药时间（月）,累积复发率（%）,高危组：8-11分,中危组：4-7分,低危组：0-3分,16,2.Kaguelido

9、u F, Alberti C, Castanet M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008 , 93(10):3817-26.,17,FNN研究：复发风险高的患儿应及早明确治疗方案,但是，理论上放射性碘治疗有导致甲状腺癌的风险，5岁以下的患儿应谨慎或避免行放射性碘治疗。,17,高危复发患儿（评分8）占15% 高危复发患儿应及早明确治疗方案,2.Kaguelidou F, Alberti C, Castanet M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008 , 93(10):3817-26.,18,FNN研究再分析：观察AT

10、D治疗的长期疗效,一项前瞻性、多中心队列研究观察GD患儿接受ATD治疗的效果及其影响因素。 研究对象：共纳入1997至2002年间诊断为GD患儿154名，所有患儿均接受咪唑类药物治疗3个疗程，至少2年。 治疗决策：ATD依从性差、甲亢复发和发生严重不良反应患儿转做激进治疗，即甲状腺切除术和131I治疗。,18,10.Lger J, Gelwane G, Kaguelidou F, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012, 97(1):110-9.,FNN:法国国家登记网( French nationwide network),19,FNN研究再分析：GD患儿A

11、TD治疗8-10年后方可获长期缓解,ATD治疗停药后半数患儿均达到缓解。 GD患儿ATD治疗8-10年后方可获得长期缓解。,19,20,多项研究小结：与结局不独立相关的因素,局限性 -尚未分析的重要因素：ATD停药时TRAb水平和遗传因素 -部分处于缓解期的患者在停用ATD18个月后，可能出现复发 -忽略了部分存在自身免疫性疾病的患者，有些自身免疫性疾病成年后方被发现,20,年龄、种族、体重指数 初始病情较重 青春期发育 有无甲状腺肿及大小 甲亢家族史 诊断时TRAb水平,与治疗结局不 独立相关的因素,10.Lger J, Gelwane G, Kaguelidou F, et al. J C

12、lin Endocrinol Metab. 2012, 97(1):110-9. 11.Kinjo Y, Takasu N, Komiya I, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002, 87(6):2593-6. 12.Hsiao JY, Hsieh MC, Tien KJ, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007, 92(8):3197-201.,横断面回顾性研究：血清TSAb水平与GD严重程度及腺外表现密切相关,美国研究者为探索TSH刺激性抗体（TSAb）与儿童Graves病严重程度的相关性，进行了一项横断面回顾性研究。

13、 研究对象：共纳入422份血清样本，其中Graves病患儿157例，对照组为101名其他甲状腺或非甲状腺自身免疫性疾病患儿，50名健康儿童。 与单纯Graves甲亢者相比，合并Graves眼病患儿TSAb水平显著更高。 经过中位时间为3年的ATD治疗，单纯Graves甲亢组的TSAb水平下降69%，合并Graves眼病组下降20%（P0.001）。,21,13.Diana T, Brown RS, Bossowski A, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2014, 99(5):1648-55.,22,儿童GD：应警惕T3型GD的可能性,22,23,儿童GD可能

14、出现T3型GD,血清T4水平恢复正常甚至降至更低水平后，持续TSH抑制和甲亢的临床表现使得血清T3水平升高 这些患者需要服用更高剂量的ATD,23,15.Matsumoto C, Ito M, Yamada H, et al. Eur J Endocrinol. 2013,168(2):137-44.,24,T3型GD确诊率：随着治疗持续时间逐渐升高,一项大学附属医院的观察性研究中，共纳入60名Graves病患儿。与典型的Graves病相比，T3-P-GD确诊患儿的典型临床特征：血清TRAb水平更高、血清FT3和FT4水平更高、甲状腺增大明显。,T3型GD几率,观察时间（月）,13% GD患者

15、发展为T3型GD,24,16.数据来自J Harvengh 等的研究。,25,T3型GD：将血清FT4/FT3保持在较低水平，所需的ATD剂量更高,强调Graves患者检测血清FT3水平的必要性，尤其是甲亢持续存在的TSH抑制患者。,25,T3型GD患者TRAb水平更高,T3型GD患者ATD需求量显著更高,ATD剂量（mg/kg/d）,随访时间（月）,血清TRAb水平（IU/l）,随访时间（月）,16.数据来自J Harvengh 等的研究。,前述观察性研究小结,T3型GD的临床特征： 血清TRAb水平高 确诊时血清FT3和FT4水平升高 甲状腺肿大 随访期FT4/FT3比例低于普通GD患儿

16、T3型GD患者所需ATD剂量更高 上述结果表明，GD患儿尤其是有持续甲亢症状和TSH抑制的患者，需监测血清FT3水平。,16.数据来自J Harvengh 等的研究。,26,T3型GD患儿是否可选择更激进的治疗？,27,应与患儿及其家长仔细沟通后制定治疗方案，选择最合适的治疗方式，长期ATD治疗或更激进的治疗，如131I治疗和甲状腺切除术,5.Bahn RS, Burch HB, Cooper DS, et al. Endocr Pract. 2011, 17(3):456-520.,28,T3型GD小结,T3型GD患者长期缓解率是否更低尚未可知 应与患儿及其家长仔细沟通后制定治疗方案，选择最合适的治疗方式，长期ATD治疗或更激进的治疗，如131I治疗和甲状腺切除术 需进行大型前瞻性随机研究评估T3型GD患儿的长期生活质量,28,29,儿童GD治疗要点,甲硫咪唑（MMI）是儿童Graves病的首选治疗药物，药物耐受性强 检测不到TSH且FT4水平正常或较低时应检测FT3，T3型GD患者ATD需求量更高 儿童Graves病ATD治疗2年后，缓解率仅为30