梁后杰-福州-结肠癌辅助化疗.ppt

1、,结肠癌辅助化疗-共识与争议 第三军医大学西南医院肿瘤中心 梁后杰 2010.5.22,今日话题,辅助化疗的有效性和安全性 局部化疗是否有效 辅助化疗是否可使II期结直肠癌患者获益 辅助化疗的最佳治疗周期 分子靶向治疗在辅助化疗中的应用,结肠癌辅助化疗的历程,Efficacy of 5-FU,Gill S, et al. J Clin Oncol, 2004; 22: 1797-1806,Efficacy of 5-FU:DFS and OS,Gill S, et al. J Clin Oncol, 2004; 22: 1797-1806,Lev or LV,剂量,时间?,NSABP C-04

2、 INT 0089 QUASAR(2X2设计),NSABP C-04,Wolmark N, et al. J Clin Oncol, 1999; 17: 3553-3559,与5-FU+LV比较，aP=0.04，bP=0.07，cP=0.67，dP=0.99,INT 0089试验,Haller DG, et al. J Clin Oncol, 2005; 23: 8671-8678,INT 0089 :DFS, OS,Haller DG, et al. J Clin Oncol, 2005; 23: 8671-8678,QUASAR试验(22设计),Quasar Collaborative G

3、roup. Lancet, 2000; 355: 1588-1596,QUASAR: 3年RS,OS,Quasar Collaborative Group. Lancet, 2000; 355: 1588-1596,结肠癌辅助化疗的历程,Semimonthly or monthly,Andre T, et al. J Clin Oncol, 2003; 21: 2896-2903,Semimonthly or monthly,Andre T, et al. J Clin Oncol, 2003; 21: 2896-2903,DFS,OS,Semimonthly or monthly,Andre

4、 T, et al. J Clin Oncol 2007,30:3732-38,3/4级不良反应 (LVFU2 vs FULV),Andre T, et al. J Clin Oncol, 2003; 21: 2896-2903,严重不良反应 (LVFU2 vs FULV),Andre T, et al. J Clin Oncol, 2003; 21: 2896-2903,口服化疗: X-ACT,Twelves C, et al. N Engl J Med, 2005; 352: 2696-2704,注：所有病例均为III期患者,X-ACT: DFS, RFS, OS,Twelves C, e

5、t al. N Engl J Med, 2005; 352: 2696-2704,X-ACT:不良反应,*P0.001,Twelves C, et al. N Engl J Med, 2005; 352: 2696-2704,X-ACT: 3/4级不良反应,Twelves C, et al. N Engl J Med, 2005; 352: 2696-2704,*P0.001，#P=0.02,X-ACT:中国人群的比较(3-4度),Law CC,et al:Dis Colon Rectum,2007.50(12):2180-7,NSABP C-06:Randomize,Lembersky BC

6、, et al. J Clin Oncol, 2006; 24: 2059-2064,注：II期47%，III期53%,NSABP C-06: DFS, OS,Twelves C, et al. N Engl J Med, 2005; 352: 2696-2704,NSABP C-06:OS,Lembersky BC, et al. J Clin Oncol, 2006; 24: 2059-2064,所有患者,II期患者,III期患者,NSABP C-06:不良反应,Lembersky BC, et al. J Clin Oncol, 2006; 24: 2059-2064,结肠癌辅助化疗方案

7、的选择从单药到联合,联合方案是现有mCRC治疗的主流，6580% 的患者采用联合治疗 联合方案（包括FOLFIRI 或 FOLFOX） 治疗mCRC得到共识 提高疗效 安全性可以耐受 mCRC治疗中，联合方案延长患者中位生存期已经得到证实4 联合治疗mCRC的经验可以尝试借鉴到辅助化疗中,奥沙利铂联合5-FU或希罗达,联合化疗:MOSAIC,注：II期40%，III期60%,Andre T, et al. N Engl J Med, 2004; 350: 2343-2351,MOSAIC: DFS, OS,Andre T, et al. N Engl J Med, 2004; 350: 234

8、3-2351,MOSAIC随访6年生存报告,de Gramont, et al. ASCO2007,FOLFOX治疗：延长III期患者总生存,数据截止日期：2007年1月,FOLFOX4 II期 LV5FU2 II期 FOLFOX4 III期 LV5FU2 III期,0.1%,4.4%,p=0.996,p=0.029,Abstracts 4007; the 43rd Annual Meeting of the ASCO, 2007,MOSAIC:不良反应,Andre T, et al. N Engl J Med, 2004; 350: 2343-2351,MOSAIC: 3/4级不良反应,An

9、dre T, et al. N Engl J Med, 2004; 350: 2343-2351,MOSAIC:感觉异常,Andre T, et al. N Engl J Med, 2004; 350: 2343-2351,伊立替康联合5-FU/LV,LV5FU2: Bolus 5-FU (400mg/m2) d1+2/ CI 5-FU (600mg/m2) d1+2/ LV (200mg/m2) d1+2, 2周重复 FOLFIRI: Irinotecan (180mg/m2) d1 + LV5FU2, 2周重复 R-P: 5-FU (500mg/m2) /LV (500mg/m2), 每周

10、1次6周, 8周重复 Iri/FU/LV: Irinotecan (125mg/m2) /5-Fu (500mg/m2) /LV (20mg/m2), 每周1次4周, 6周重复, 共5周期,辅助治疗的早期死亡率,C-08 随机后18个月内 FOLFOX 1.33% FOLFOX + bev 1.42% MOSAIC DATA 随机后7个月内 LV5FU2 0.5% FOLFOX 0.5% C89803 DATA 随机后6个月内 5FU/LV 1% IFL 2.8%,结肠癌辅助化疗的历程,今日话题,辅助化疗的有效性和安全性 局部化疗是否有效 辅助化疗是否可使II期结直肠癌患者获益 辅助化疗的最佳

11、治疗周期 分子靶向治疗在辅助化疗中的应用,局部化疗:NSABP C-02,A组82例复发病例中32.9%出现肝转移 B组67例复发病例中46.3%出现肝转移,Wolmark N, et al. JCO, 1990; 8: 1466-1475,局部化疗:SAKK,SAKK. Lancet, 1995; 345: 349-353,局部化疗: EORTC,Rougier P, et al. Lancet, 1998; 351: 1677-1681,局部化疗+全身化疗,在2005年Nordlinger等的报告中，II/ III期结肠癌(1199例)术后随机采用5-FU全身化疗或加用局部化疗(腹腔化疗或

12、门静脉灌注化疗)，结果显示：加用局部化疗组5年OS为72.3%，全身化疗组为72.0%，5年DFS分别为63.9%和61.4%,均无统计学差异. Dinglinger B,et al:Lancet Oncol,2005;6:459-68,局部化疗:结论,结肠癌术后的局部化疗既没有降低肝转移的 发生率,也无生存受益,故不再推荐作为结肠 癌辅助治疗的手段,今日话题,辅助化疗的有效性和安全性 局部化疗是否有效 辅助化疗是否可使II期结直肠癌患者获益 辅助化疗的最佳治疗周期 分子靶向治疗在辅助化疗中的应用,结肠癌患者生存数据New American Joint Committee on Cancer,

13、 6th Edition,Stage 5年生存 (%) I = T1 or T2, N0 93* 不需辅助治疗 IIa = T3, N0 85* 是否需要辅助治疗? IIb = T4, N0 72* IIIa = T1 or T2, N16083*需要辅助治疗 IIIb = T3 or T4, N14264* IIIc = Tx, N2 2744*,*SEER database OConnell J et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:14205 US National Cancer Database Greene F et al. Ann Surg 2002;

14、236:41621,Adjuvant therapy of stage II colon cancer,Table:Efficacy of adjuvant chemotherapy of single=agent fluorouracil(modulated) in 5-year relapse-free survival of stage II colon cancer,by study.,ASCO meta-analysis,Benson et al. J Clin Oncol 2004;22:340819,汇总II期大肠癌5-FU为基础方案辅助化疗12个临床研究:不建议II大肠癌术后常

15、规辅助化疗,FOLFOX ： 患者无病生存,月,Abstracts 4007; the 43rd Annual Meeting of the ASCO, 2007,II期患者辅助治疗：支持意见,NSABP 01041 Dutch analysis2 CKVO3 QUASAR-14 Japanese meta-analysis5 MOSAIC6,1. Mamounas E et al. J Clin Oncol 1999;17:1349552. Taal B et al. Br J Cancer 2001;85:1437433. Gill S et al. J Clin Oncol 2004;2

16、2:17978064. Gray RG et al. J Clin Oncol 2004;22(Suppl. 14S):245s (Abst 3501)5. Meta-analysis group. J Clin Oncol 2004;22:484926. de Gramont et al. J Clin Oncol 2005;23(Suppl. 16S):246s (Abst 3501),QUASAR Trial,有利的证据(QUASAR),复发率降低(RR: 0.78; 95% CI: 0.67-0.91; P=0.001) 生存期延长(RR: 0.83; 95% CI: 0.71-0.9

17、7; P=0.02),Quasar Collaborative Group. J Clin Oncol, 2004; 22: 3501,QUASAR Trial(6 y follow up),Lancet 2007.370:2020-29,Stage II (Austrilia),Morris M, et al. Int J Colorectal Dis, 2007;,Data from 20898 pts on 18 trials,Kaplan-Meier plots of overrall survival (OS) in treatment arm versus control arm

18、for (A) all patients, (B) stage II patients, (C) stage III patients.FU fluorouracil.,J Clin Oncol. 2009 27(6):872-7,II期结肠癌患者的辅助治疗: 争论,缺乏II期患者可以从辅助治疗中绝对获益的权威数据支持 无权威性研究数据支持的主要原因： 小样本数 复发危险性低 与非肿瘤相关死亡数据的对照 验证 4% 的生存获益需进行至少4700例患者的大样本研究 患者分期不能准确界定 淋巴结个数与患者生存密切相关 建议检测的淋巴结 12个,欧洲及美国的恶性肿瘤流行病学,结肠癌II期：年发病率与

19、生存情况,年发病率 美国 33600 欧洲 70000 其它地区 ？ 合计 150000每年 辅助化疗减少病死率 n 每年减少的死亡病例数 1% 1500 2% 4500 3% 7500,II期结肠癌辅助化疗:病例选择,不恰当的分期 临床及病理特征 预后/预测指标(分子/酶的因素),淋巴结数目与预后,淋巴结数目与预后,高危因素,T4 低分化肿瘤 (grade 3 or 4 lesions) 脉管浸润 肠梗阻 肠穿孔 切缘阳性或可疑,高危因素与预后,MOSAIC:stage II,II,临床因素:2008NCCN指南,预后/预测因子,预后指标:18q LOH,在一项145例未接受辅助化疗期结直肠

20、癌患者的病理标本研究中发现，18q LOH患者常发生淋巴结转移，而染色体18q无杂合性缺失患者不发生转移和复发。 另一项研究发现，18q LOH患者5年总生存率为50，而18q无LOH患者5年总生存率为69(P=0.005)。,预后指标:MSI,Ribic等的一项II/ III期结肠癌的回顾性研究： MSI-H患者5年OS和DFS分别为78.4%和75.3%，而MSS或MSI-L患者分别为71.9%和64.1%，差异显著； 肿瘤为微卫星稳定MSS或低度微卫星不稳定(MSI-L)患者辅助化疗可提高5年OS (75.5%对68.4%，P=0.02),高度微卫星不稳定的病人,辅助化疗无益. Ribi

21、c CM,et al,N Engl J Med 2003,349:247-57,基因多态性与复发,BMC Cancer 2008,8:50,基因多态性与复发,BMC Cancer 2008,8:50,错配修复状态与辅助化疗疗效,A : Overall Survival of patients with mismatch repair (MMR) proficient tumors regarding treatment received,B: Overall Survival of patients with MMR-deficient tumours regarding treatment

22、received,Eur J Cancer. 2009 Feb;45(3):365-73,错配修复状态与辅助化疗疗效,C:Disease free survival of patients with mismatch repair (MMR) competent tumours according to the treatment,D:Disease free survival of patients with MMR-deficient tumours according to the treatment,Eur J Cancer. 2009 Feb;45(3):365-73,Disease free survival,辅助化疗策略,小 结,II期患者单用外科手术5年OS为75-80%。 目前辅助性化疗对II期患者的受益有限。 高危II期（T3-T4，N0，M0），应该考虑辅助化疗 高危因素包括：、组织学分级差（3级或4级）、肿瘤周围淋巴结侵犯，肠梗