5医学科研的设计.ppt

1、2020/8/8,医学科研的设计,福建医科大学 朱萍萍,2020/8/8,科研设计是科研的灵魂 严密的设计是取得有价值结果的先决条件 从这个意义上说没有“设计”就没有科研。,2020/8/8,内容提要,第一节 概述 第二节 调查设计 第三节 实验设计,2020/8/8,第一节 概述,专业设计：选题、查阅文献、假说、预试验 统计设计：对象、分组、数量、指标、分析方法 设计好：（1）既省又可靠；（2）可估计误差；（3）获取多方面知识 设计不好：（1）杂乱无章、虽多犹无；（2）只能罗列现象、无规律可言。,是否主动施加干预?,1. 实验研究 受试对象：人临床试验（clinical trial）；动物动

2、物实验（animal experiment ） 临床试验：治疗临床疗效实验；预防社区干预实验（community intervention trial） 2. 调查研究 被动地观察、如实记录 调查研究可为实验研究提供线索，而实验研究还需要通过调查研究加以证实。,2020/8/8,第二节 调查设计,一、调查设计意义及应用 二、调查设计内容 三、调查方法,2020/8/8,临床：了解疾病的分布、危害及有关因素等，以指导治疗、预防复发。例如龋齿、心血管病、泌尿系结石、近视、老年性白内障、婴幼儿死亡等调查研究。 卫生：了解人群的健康状况，研究环境因素的致病和保护作用。,调查是根据预定目的，采用科学的方

3、法，有组织有计划地搜集统计资料的工作过程。,2020/8/8,常用的调查：,居民健康调查； 流行病学调查； 病因学调查； 临床远期疗效观察； 卫生学调查等。,2020/8/8,调查研究的特点：,观察因素不受人为干预，是客观存在的。如河南林县食管癌死亡情况。 混杂因素难以控制。 许多因素是未知的。,2020/8/8,二、调查设计内容,调查设计是调查研究工作的先导和依据，是调查结果准确可靠的依据。包括资料收集、整理与分析全过程的统计设想和科学安排。,2020/8/8,二、调查设计内容,1. 调查目的：了解参数。例：食管癌的病情及地理分布；研究变量间的相关联系、探索病因。 2.调查对象：划清调查总体

4、的同质范围、时点。 3.调查范围：时间范围、空间范围、数量范围。 4.观察单位：一个人、一个家庭、一个集体等。,2020/8/8,样本量推算 计量资料 n(u/) 2 u一般取1.96 多为的10%50%,2020/8/8,某医生欲了解该地成人白细胞数是否偏低。据文献，正常成人白细胞数的标准差约为1000个/mm3 ，若规定允许误差为100个/mm3，样本含量应为多少。 n=(u/) 2 =(1.961000/100) 2 =400（人）,2020/8/8,样本量推算 计数资料 n(u/) 2p (1-p) p接近0.5 n57.3u/arcsin/ p (1-p) 2 p接近0或1,2020

5、/8/8,5. 调查表(questionnaire) 根据调查指标确定对每个观察单位的调查项目。 分析项目：直接用于计算调查指标，以及分析时排除混杂因素影响所必须的内容。 备查项目：为了保证分析项目填写得完整、正确，便于核查、补填和更正而设置的。,2020/8/8,例 了解农村卫生人力情况：,分析项目：乡镇医生年龄、文化程度结构、年龄、文化程度等。 备查项目：姓名、性别、出生年月等。 把调查项目按提问的逻辑顺序列成表格，供调查时使用，就是调查表，或称问卷。,2020/8/8,撰写问卷时应注意： （1）避免应答者可能不明白的缩写、俗语或生僻的用语。比如，你认为COPD的危险因素有哪些？ （2）要

6、具体。含糊提问得到含糊答案。例如，您的家庭收入如何？ （3）当问题的要求过多时，受调查者或者拒绝或者乱猜。去年全年您分别因何原因就诊医院几次？需给出一个范围。 （4）确保问题易于回答。要求过高的问题也会导致拒答或猜想。例如，请您以就诊时考虑因素的重要性将以下20项排序。不要让人们为20项排序，而应让他们挑选出前5项。 （5）不要过多假设，这是一个相当普遍的错误。问题撰写者默认了人们的一些知识、态度和行为。例如，您对国家新农村合作医疗政策倾向于同意还是反对？这一问题假设了应答者知道新农村合作医疗的政策。,2020/8/8,撰写问卷时应注意： （6）注意双重问题和相反观点的问题，将多个问题结合起来

7、或运用相反观点的问题会导致模棱两可的问题和答案。例如，“您每天服用维生素E和维生素C吗？” 。（7）带有误差的问题不能准确反映受调查者立场。例如，“健康的生活方式应每天适量运动。您每天参加体育锻炼吗？” ；“我国每年医疗投入为XX万元。您认为这个数字应：增加；保持不变；稍减一点；减少一点；大量减少”。 （8）正式调查之前的预调查，“所有的修改和编辑都不能保证成功。事先测试是保证你的问卷研究项目成功而费用最低的方式。,2020/8/8,直接观察法：调查者直接对调查对象进行测量、观察、检查或计数来取得资料。 采访法： 是根据被调查者的回答来收集资料。 访问 开会调查 信访,搜集资料的方式：直接观察

8、法和采访法。,2020/8/8,三、调查方法,1. 普查 2. 抽样调查 3. 典型调查 4. 病例对照研究 5. 定群研究,2020/8/8,1.普查(全面调查，overall survey）,将组成总体的所有观察单位全部加以调查。 没有抽样误差、但往往系统误差较大（工作量大、问题多、工作质量难保证）。,2020/8/8,2.抽样调查(sampling survey),从总体中随机抽取一定数量的观察单位组成样本，然后用样本指标估计总体特征。 抽样研究节省人力、物力和时间，可获得细致和准确的资料，值得提倡和推广。但调查设计、实施及资料分析较复杂。,2020/8/8,抽样调查,随机抽样方法： 简

9、单随机抽样（simple random sampling） 要求每个观察单位有同等概率被选入样本。先编号，再用随机数字表等方式抽样。 优缺点：计算简便，但当总体例数较多时，实施困难。适用范围：小型调查或实验研究。,2020/8/8,抽样调查,系统抽样（systematic sampling） 间隔抽样或机械抽样。按照一定顺序机械地每隔若干个观察单位抽取一个组成样本。 优缺点：易于理解、简便易行，容易得到一个按比例分配的样本。但易产生偏性。 适用范围：事先已知分布是随机的。,2020/8/8,抽样调查,分层抽样（stratified sampling） 分类抽样。一般先按某种特征将总体分为若干个

10、层（strata），再在层内随机抽样。 优缺点：抽样误差较小；不同层可采用不同抽样方法及独立分析。 适用范围：事先已知分布是随机的。,2020/8/8,抽样调查,整群抽样（cluster sampling） 将总体划分为K个群，再随机抽取k个群组成样本。 优缺点：便于组织，节省人力、物力、时间，容易控制调查质量。若群间差异较大，抽样误差也较大。 适用范围：群内变异大而群间变异小。,2020/8/8,3. 典型调查(案例调查,typical survey),有目的的选择典型的人或单位进行调查，有利于对事物特征的深入了解。但不能估计总体，在一定条件下可对总体作经验推断。,2020/8/8,4.病例

11、对照研究(case-control study),回顾性研究，由果因。主要用于流行病学调查。比较某病患者与未患病者暴露于某可能危险因素的差异，分析该因素的作用。,2020/8/8,病例对照研究的优点,回顾性分析，不影响病人治疗； 需要样本数少，特别适用罕见病病因研究； 此法是询问病例的既往史，多数只进行一次性研究，这样可节省时间、人力和费用； 在一次调查中，可同时研究多个危险因素； 有同期患其他系统疾病的病人作为对照。,2020/8/8,病例对照研究的缺点,较难选择性别相同，年龄和其他已知对发病有影响的危险因素相似的对照，易影响均衡性； 病例和对照对既往史的回忆的广度和深度不同，其可靠性往往不

12、等，易造成回忆偏倚； 可能存在研究人员事先未能估计到的危险因素而未调查，以致影响危险因素因果关联的结论；,2020/8/8,病例对照研究的缺点,由于是住院病例，不能代表全体病例，以其他病例作对照，也有其片面性； 难以做到盲法，从而降低了信息可信性； 只能计算比值比（OR），不能计算相对危险度（RR），因而难以确定某可疑因素与某病的因果关系。,2020/8/8,5. 定群研究(队列研究,cohort study),前瞻性研究，由因果。将特定人群分为两组，分别置于某因素的不同状态下，追踪观察一段时间后比较结果。 1964年Doll R和Hill A.B将4万名英国注册医生分为吸烟、不吸烟组，观察两

13、组肿瘤发病率，年平均发病率分别为1.66%和0.07%，强烈提示吸烟的致癌作用。,2020/8/8,队列研究的优点：,纳入、排除标准、观察方法及评价统一； 通过配比法可将对结果有明显影响的已知因素在暴露组和未暴露组均衡； 由于同一时期在同一人群中进行的，其他对发病或疗效有影响的因素对两组人群均起作用； 由于是前瞻性研究，可以了解疾病的自然史； 从数理统计学角度来看，研究效率较高。,2020/8/8,队列研究的缺点：,暴露组、未暴露组是未经随机分配，不易将疾病的影响因素均衡地分配而影响可比性； 由于暴露条件、干预措施不同，对研究对象带来的心理因素影响也不同； 持续时间长，耗费较多的人力、物力，当

14、疾病发病率较低或疗效不明显时尤其如此； 观察期长，研究对象的依从性难保证，失访率也将增加。,2020/8/8,敏感问题的调查方法,随机应答技术,样本含量为n的样本 属于A类情况个体所占比例R， “我是A类中的成员”提问概率P “我不是A类中的成员” 提问概率（1-P） 调查者通过统计得知回答“是”的比例为r。 则：nr = nPRn (1-P) (1-R) r = PR(1-P) (1-R) = (2P-1)R(1-P) R = (1P0.5),若将第二个陈述改为与第一个陈述无关的非敏感性问题，如“我是男的”，第一个陈述不变，可预料，被调查者的合作会改进。则r和R之间的关系为： r = PR(

15、1-P) (1-R) r = PR(1-P) M M是被调查者中男性所占的比例。M往往是已知或易得知的问题，如性别、年龄、籍贯、职业等等。 即 R =,2020/8/8,第三节 实验设计Experimental Design,一、实验研究的基本要素 二、实验设计的基本原则 三、几种常见随机化分组设计 四、 样本含量的估计方法 五、 临床试验设计,2020/8/8,一、实验研究的基本要素,降压药,高血压病人,血压值,1.处理因素；2.受试对象；3.实验效应,其他因素,其他效应,2020/8/8,处理因素(study factor，treatment),例：药剂、手术方法、毒物 抓住主要处理因素

16、区分处理与非处理因素 处理因素必须标准化,2020/8/8, 受试对象(study subjects),动物的选择：种类、品系、年龄、体重、窝别、营养 病例选择：纳入标准、剔除标准 微生物、细胞、分子、基因,2020/8/8,实验效应(experimental effect),处理因素作用于受试对象的结果，通过观察指标表达。观察指标应客观、精确、灵敏、特异。,2020/8/8,实验效应(experimental effect) 1.客观性：主观指标和客观指标。 2.精确性： 准确度或真实性：观察值与真值的接近程度，受系统误差的影响(如灵敏度、特异度)。 精密度或可靠性或重复性：重复观察时观察值

17、与其均值的接近程度，受随机误差的影响（如一致百分率、Kappa值）。,2020/8/8,二、实验设计的基本原则,（一）对照原则 （二）随机化原则 （三）重复原则 （四）均衡原则,2020/8/8,区分处理因素与非处理因素的效应，是比较的必要基础 消除和减少实验误差,（一）对照(control)的原则,2020/8/8,（一）对照(control)的原则,处理组：,对照组：,比较,处理因素,非处理因素,+,处理效应,+,非处理效应,非处理因素,非处理效应,2020/8/8,对照的形式,空白对照 实验对照 标准对照 自身对照 相互对照,2020/8/8,空白对照(blank control)：,对

18、照组不加任何处理因素。 例如：实验组儿童接种疫苗，对照组儿童不接种疫苗。试剂空白、血样空白、无酶解空白、底物空白等。 特点：简单易行，但易引起心理差异而影响实验效应 安慰剂对照(placebo control)。,2020/8/8,实验对照(experimental control)：施加基础实验条件（非处理因素）。,含赖氨酸面包+非处理因素赖氨酸效应 + 面包效应+非处理因素效应,面包+非处理因素 面包效应+非处理因素效应,赖氨酸 赖氨酸效应,非处理因素 非处理因素效应,2020/8/8, 标准对照(standard control)：,以现有的标准或正常值作对照。 某种新方法能否代替传统方

19、法的研究； 某病患者与正常人某生理、生化指标是否相同。 实验室应用较多,2020/8/8,自身对照：,实验在同一受试对象上进行 特点：简单易行，使用广泛。但若试验前后某些环境或自身因素发生改变，并且会影响试验结果，就难以说明问题。,2020/8/8, 相互对照 ：,几个实验组互相对照 例如： 比较几种药物治疗同一疾病的疗效,2020/8/8,其他对照方式：,历史对照：以过去的研究结果作对照。与本人或他人过去的研究结果作比较 不好！,2020/8/8,（二）随机化(randomization)原则,随机化原则：随机“随便”, 指每个受试对象以机会均等的原则随机地分配到试验组和对照组。 目的是使各

20、组非实验因素的条件均衡一致，以消除对实验结果的影响。,2020/8/8,随机化分组方法,1. 抽签等 2. 随机数字表(P34） 3. 计算器或计算机,2020/8/8,随机数字表分组,例 试将10头动物应用随机数字表分配到甲、乙两组。 按动物体重编号 从附表查10个随机数 规定双号为甲组，单号为乙组 调整：再接着查一个“6”以内的随机数，以决定甲组中哪一号拨到乙组。本例查得随机数为4，将甲组第4个（5号）调到乙组。,2020/8/8,计算(器)机随机化分组例 电脑产生随机数将10头动物随机分两组动物编号产生随机数事先规定随机数者小为甲组，大者为乙组按随机数排序，分组,2020/8/8,(三)

21、重复的原则 (replication),重复是指各处理组与对照组要有一定样本含量。,2020/8/8,无限增加样本含量，将加大实验规模，延长实验时间，浪费人力物力，增加系统误差可能性。 样本含量不足，检验效能（Power，1）偏低，导致总体中本来具有的差异无法检验出来。,2020/8/8, 完全随机设计 配对设计 随机单位组设计 交叉设计 盲法设计,三、几种常见随机化分组设计,2020/8/8,完全随机设计(completely random design)每组例数可相等，也可不相等优点：设计与分析简单缺点：要求样本含量相对较大；一次试验只能作一个因素的比较。混杂因素在各组均衡性往往较差。（两

22、样本t检验；单因素方差分析，两组或多组独立样本的秩和检验）,2020/8/8, 配对设计 (paired design),自身配对：试验前后比较；左右侧比较； 异体配对：同窝动物；病情、年龄等相同的病人， 步骤：配对；同一对的两个体随机分到两组中。,2020/8/8,又称随机区组设计。相当于配对的扩展，即将几个受试对象按一定条件配成区组，再将每一区组的受试对象随机分配到各个处理组中。,随机单位组设计(randomized block design),A 接受甲处理 实验对象配成区组随机分配区组中 B 接受乙处理 C 接受丙处理 D 接受丁处理,2020/8/8,配伍组设计,统计分析方法 方差分

23、析；秩和检验,2020/8/8,交叉设计（cross-over design）,在自身配对设计基础上发展的双因素设计。它可在同一病人身上观察两种或多种处理的效应。设计：配对分两组； 1组，先A 后B因素，2组，先B 后A因素。 交叉设计的基本模式见图：,交叉设计（cross-over design）,某医院研究依那普利(A药)治疗高血压的疗效，以卡托普利(B药)作对照。随机分两组，一组先给A药后给B药，另一组给B药后给A药。每阶段均一个月，阶段间间歇期为一周。,2020/8/8,交叉设计（cross-over design）,统计分析： 对于交叉设计的数据作方差分析，可回答两个问题，即两种处理

24、间及两个阶段间的差异有无统计学意义。,2020/8/8,交叉设计（cross-over design）,优点：节约样本；可控制时间因素和个体差异对处理的影响；每一个实验对象同时接受实验因素和对照因素，每个患者利益均等（符合医德）。 缺点：设计要求高，统计分析较复杂。 注意：1）间歇期；2）病程长；3）盲法,2020/8/8,拉丁方设计,拉丁方是由拉丁字母组成的正方形排列，它的排列条件是同行同列内无重复字母。其优点是可以得到比随机区组设计更多项目的均衡，因而误差更小，效率更高。 ,2020/8/8,在临床试验中，研究者或受试者均可给实验效应带来影响，造成偏倚（bias）。 单盲法：受试者不知自已

25、接受何种处理； 双盲法：受试者和实验者都不知受试者接受何种处理。安慰剂常与双盲法配合使用，是清除安慰作用的有效方法。保密是盲法的关键。,盲法设计（blindness design）,2020/8/8,四、样本含量的估计,第一类错误的概率，即检验水准。越小，所需样本含量越多。一般取=0.05，明确单双侧。 检验效能1。 为第二类错误的概率，1表示在特定的水准下，H1为真时检验能正确发现的能力。 1越大，所需样本含量越多。通常取=0.1或 0.2，一般1不能低于0.75。,2020/8/8,样本含量估计,允许误差 希望发现或需控制的样本和总体间或两个样本间某统计量的差别大小。如=12，或=12。越

26、小，所需样本含量越多。可作预实验或用专业上有意义的差值代替。 总体变异度 越大，所需样本含量越多。通常根据预实验、查阅文献和专业知识判断值。,2020/8/8,1. 样本均数与总体均数比较（或配对比较）,有单侧和双侧之分， 只取单侧值。先采用自由度；然后利用算出的n查t值表，再计算n，直至n值稳定为止。,例 某医师试验某药升白细胞的疗效，以9例病人预试验，计算出用药前后白细胞差值的标准差为2.5千个/mm3(或109/L)，正式临床试验，要求白细胞平均上升1千个/mm3 (或109/L)才算临床实际有效，正式临床试验需多少病人？,1，,2.5，,0.05, 单侧,1.645，,1.282，代入

27、公式,解：本例,2020/8/8,2020/8/8,2.两样本均数比较,2020/8/8,3.多个样本均数比较,2020/8/8,3.多个样本均数比较,4.随机区组设计所需样本含量的估计,4.随机区组设计所需样本含量的估计,5.样本率与总体率的比较 (大样本),6.两组样本率比较,2020/8/8,7.多个样本率比较,8.直线相关,2020/8/8,五、临床试验(clinical trial)设计,临床试验的研究对象是人，是在人群中通过干预(intervention)进行比较，确定某项治疗（病人）或预防（健康人）措施的效果与价值，属于前瞻性研究。 由于试验是以人为受试对象，个体差异很大。疾病的转归不但受自身发展规律的支配，而且受许多因素影响。因此临床试验的设计要求更为严格，统计分析技术也有其特点。,