微量元素的化学生物学.ppt

1、微量元素的化学生物学,内容,本领域研究的内涵和基本思路 本领域主要热点进展 生物介质中微量元素物种的形成、转化与状态 细胞内微量元素的内稳态调控 微量元素在细胞信号网络作用 基于微量元素在病理过程中的作用发现新药理作用和新药 总结和展望,微量元素化学生物学,研究微量元素（金属和类金属元素）在细胞层次的物种和存在状态、转化和分布、内稳态调控及其对细胞网络的参与和干预，以探测细胞响应的规律； 基于微量元素内稳态和对细胞信号网络的调控机制，发现可作用的关键病理环节，为发现新药理作用和新药提供基础。 基于微量元素的细胞代谢机制，构建新的生物合成体系或人工功能组件,历史概况,1930s，必需微量金属提出

2、（铬的必需性） 1970s，微量元素必需性指标提出 1970s，非必需金属与生物大分子相互作用 1990s，必需和非必需元素的关系-元素的相似性作用规律 1970-90，克山病与地方性缺硒的关系 2000-，微量元素化学生物学,国内研究的优势,我国是率先开展本领域研究的国家之一，在实验研究的基础上提出一些概念、规律和实验方法，在与健康和环境有关的具体问题上也取得了重要进展。 国内在分子层次的研究成果为细胞层次的研究打下基础： 金属配合物与核酸 金属蛋白和金属酶的结构与功能 仿生和生物启迪的生物材料 贵金属（铂、钌、金等）配合物与癌细胞的作用分子机理 稀土的生物效应的细胞化学 钒化合物的吸收转运

3、机制、类胰岛素作用和癌症防治作用的机制 硒蛋白和无机硒化合物生物效应的两面性 生物钙化过程以及细胞参与的病理钙化和脱钙的机制 无机纳米药物的细胞药理和毒理,基本思想,从“建构”思路研究微量元素的生物效应 生物体具备一套完整的微量元素利用的控制体系 从“元素和离子的相似性作用规律”从发，利用合成物种/非必需元素可探测、调控乃至改造生命体系 两大基础领域 必需微量元素物种如何参与细胞内稳态的调控、如何参与细胞信号与代谢网络，从而直接或间接地调控细胞与机体的生理功能； 非必需微量元素物种如何进行生物代谢？如何干扰或干预生理功能，如何表现出特定的药理活性或生物毒性？ 新方法： 细胞层次的分子机制 确定

4、化学物种（包括离子、大小分子、超分子和纳米聚集体等）的生物功能 功能微量元素物种的理性设计,一、生物介质中微量元素物种的形成、转化与状态,微量元素在生物系统中都会形成多样的化学物种，除离子、分子和团簇外还包括各种凝聚态。普遍存在微量元素物种间和状态间不断相互转化，并随其在细胞内各隔室间的迁移，因环境不同而改变。 研究在生物介质中和细胞存在下，考虑生物大分子和生物配体的参与，含金属或类金属化学物种的形成、转化、分布对于它们的生物功能和效应具有决定性作用。 研究方法： 计算机模拟：基于多金属多配体平衡模型理论计算方法。 各种分离技术（毛细管电泳、各种柱层析）与ICP-MS等元素测定技术 金属组学（

5、包括金属组学、金属蛋白组学、金属代谢组学等，包括非金属如硒、砷等）的物种及分布分析,重要进展,必需金属伴侣蛋白和离子传递机制 细胞和组织金属物种及分布分析 幽门螺旋杆菌中的金属离子分布和铋结合蛋白； 阿尔茨海默病小鼠脑组织和HepG2细胞中的不同金属和非金属物种； 稀土血浆物种 金属物种的体内代谢和转化 顺铂的细胞物种分析 钒配合物的体内和细胞代谢过程 无机纳米粒子的细胞转运过程 朱砂的体内和微生物代谢和转化 生物介质内自发形成的金属基微粒 离子簇和纳米微晶的形成、组装和聚集问题以及影响前驱相形成和转化的物理化学和生物学因素 细胞调节的固态相转变和物种转化 在生物介质中和细胞作用下难溶无机盐固

6、相形成和溶解过程,工作举例,Cu,Fe,Zn,Wang H, et al. Metallomics, 2012, 4:289-,AD模型动物脑微量元素变化动态,工作举例,钒的体内和细胞代谢和转运机制,细胞表面矿化调控细胞生长,Wang B, Angew Chem Int Ed 2008, 47: 3560,黄美玲等，化学进展，2013,25: 650,二、细胞内微量元素的内稳态调控,细胞整体内稳态（global homeostasis）依赖于必需微量元素的离子和小分子（如Ca2+、NO、Zn2+、PO43-等）内稳态的维持； 微量元素的内稳态通过内在调控机制维持动态平衡； 非必需元素则有可能干

7、扰必需元素的内稳态调控，进一步影响细胞整体内稳态。 研究微量元素的内稳态控制机制，以及如何调控和如何干预细胞内稳态，是研究微量元素的病理、药理作用的一个基础。,硒的化学生物学,类金属和非金属元素构成的转化网络是整体细胞网络（global cellular network）中不可忽视的部分。 硒因其与硫的相似性，能够形成硒代氨基酸（硒代半胱氨酸和硒代蛋氨酸）、硒蛋白、硒酶和许多含Se-S键的化合物，从而以多种方式参与机体生理功能和内稳态的调控。 目前己发现的人硒蛋白已有25种，包括谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)、硫氧还蛋白还原酶(TrxR)、脱碘酶(Dio)、硒蛋白P(SelP) 、硒蛋白R(Se

8、lR)等。它们调节各种生理环节，参与多种疾病的病理过程。 临床干预实验表明，硒可以通过硒蛋白及其抗氧化作用在一些重大疾病的预防中发挥作用，包括癌症、心血管病、神经退行性疾病、病毒传播等。,重要进展,Cu、Fe、Ni等多种金属运输体系（trafficking）的调控机制 一些重要疾病相关的铜、铁、锌等元素细胞内分布异常 铜、铁、锌等元素内稳态之间的关系 稀土与铁代谢的相互作用 金属稳态-活性氧-氧化磷酸化-DNA甲基化等多种细胞稳态之间的关系 硒蛋白的表达调控机制 SECIS和一系列反式作用因子对TGA编码的调控 Hg或As对硒内稳态和硒蛋白的合成的影响,工作举例,AD病理中A与神经金属内稳态的

9、相互作用,Bush AI, J Alzheimers Dis,2013,33: S277,稀土离子通过转铁蛋白受体途径吸收同时抑制细胞铁摄取,Yuan L, et al. JBIC, 2009,14:1243,三、微量元素对细胞网络的作用,细胞的功能基础是酶和各种功能蛋白质 蛋白质修饰和表达控制是两种基本的调控手段 细胞信号网络是细胞响应各种外源性因素、调控基因表达的机制。 微量元素物种可 直接作用于应激响应蛋白或通过内稳态变化调控细胞信号，从而调控基因表达和细胞功能。 （无机小分子）充当直接的细胞信使 第二信使Ca2+ 信号分子HS-，Sx2-，S2O32-，SO32-，SCN-，OSCN-

10、，SCN-，CN-，SeO32-，NO，CO，H2S）。,重要进展,金属配合物与特定生物分子的结合反应和功能调控 DNA/RNA的结构识别及其生物功能调控 金属酶的结构和功能模拟或生物灵感配合物 除钙离子以外 ，细胞内锌、铜、铁离子等金属离子，非金属小分子和自由基（H2O2,NO,H2S等）浓度波动信号参与细胞信号和代谢网络和调制 顺铂及其类似物诱导癌细胞凋亡的细胞信号转导：包括内质网应激途径、线粒体途径和死亡受体等至少三条途径 稀土对细胞增殖和凋亡调控的信号途径 抗糖尿病钒化合物调控糖、脂代谢的信号途径,工作举例,稀土促进NIH3T3细胞增殖信号转导途径,Yu S, et al., J Ce

11、ll Biochem, 2005,94:508; Fu LJ, et al., JBIC, 2009,14:219; Hu J, et al.,Biometals, 2006,19:13;Yu S,et al., Biochemistry, 2006,45:11217; Bhagavathula N, et al.,Invest Radiol. 2010,45:769; 张丽平 et al.，科学通报，2009,53:3185；Li J, et al. JBIC, 2010,15:547,含稀土微粒,四、基于微量元素作用的新药理、新药和载药系统,基于微量元素的生物学效应研究开发新药或载药系统是

12、一种新的的研究模式。 可以通过研究微量元素的特定物种与细胞的作用和细胞的响应来认识病理过程，确定可干预的病理环节； 把微量元素的特定物种当作探针，通过分析细胞应答中的信号途径的变化结点，寻找靶标，探索活性化合物（包括有机化合物）的作用机制 在细胞层次研究阐明金属毒性与药理活性的关系，发现其毒性机制和降低毒性的方法，对金属药物研究十分重要。,重要进展,Pt配合物与DNA作用的新机制和Pt(IV)配合物前药 钒配合物药物的毒性机制和抗氧化剂应用 AD病和金属内稳态的关系 医学成像用金属配合物的设计和应用 纳米抗肿瘤药物载体 硒与疾病防治 癌症预防：多个人群干预实验显示了补硒对癌症的预防的矛盾结果

13、心血管病预防 给低硒人群或高危人群补硒，可显著降低心血管发病率。但给健康人补硒并不能降低心血管疾病的发病率，给不缺硒人群补硒甚至还会增加患糖尿病的风险性 神经退行性病变的预防 ：SelP、SelP-H、SelM、SelR与A毒性的关系,工作举例,Yang Z,et.al, Chem Commun, 2007: 3453-3455,Geng J et al.,J Med Chem,2012,55:9146,BSOV,Wei Y et al. JIB,2011,105:1081,Cheng Q, et al., Chem Commun, 2014,50:7427;黄美玲等，化学进展，2013,25: 650,Asplatin,总结,微量元素物种和生物大分子作用是基础 微量元素生物物种的形成、代谢和交通的界面物理化学、结构化学和结构生物学是近期时间的热点 微量元素物种调节细胞信号与代谢网络研