非甾体抗炎药的安全选择.ppt

1、非甾体抗炎药的回顾与认识,北京协和医院风湿科 唐福林,非甾类抗炎药的诞生,1897年Felix Hoffman合成阿司匹林,NSAID 分类,水杨酸类 阿斯匹林,苯胺类 对乙酰氨基酚 (泰诺林/百服宁) 非那西林,有机酸类,奈基烷酸 奈丁美酮 （瑞力芬）,昔布类 罗非西布(万络) 塞来西布(西乐葆),昔康类 美洛昔康（莫比可）,吲哚类（酪酸） 消炎痛（吲哚美辛） 舒林酸（奇诺力）,丙酸、苯乙酸 奈普生 布洛芬(芬必得) 双氯芬酸(扶他林),NSAIDs,突破性的COX假说,1971年，Sir John Vane 提出： NSAIDs是通过抑制促使PG生成的COX的途径，发挥抗炎作用，同时引出不

2、良反应。 1982年， Sir John Vane因其对前列腺素生物活性的研究而获得诺贝尔医学奖。,磷脂酶 A2,细胞质膜磷脂,花生四烯酸,O2,前列腺素G2,前列腺素H2,PGF2,PGE2,PGD2,PGI2,TxA2,COX,COX = cyclooxygenase; coxibs = COX-2 inhibitors; PG = prostaglandin; TxA2 = thromboxane A2; NSAID = nonsteroidal anti-inflammatory drug; ASA = aspirin.,NSAIDs,组织特异性异构酶,花生四烯酸代谢,COX假说的意义

3、,双氯芬酸 氟吡洛芬 吲哚美辛 萘普生 氟灭酸 舒多昔康 布洛芬 保泰松 羟保泰松 乙酰水杨酸,3300,1700,490,39,15,11,5.7,5.6,2,1.6,Maier,R.,Menasse,R.,Riesterer.,L.,Pericin,C.,Ruegg,M.,Ziel,R.in Rheumatol.Rehabl.17,Suppl,2,1979,图中数字是抑制环氧化酶（COX）活性所需的等效浓度IC50,COX-2 假说,PGs,PGs,COX-1 要素酶,COX-2 诱导酶,炎症 发热 疼痛,花生四烯酸,胃肠黏膜细胞保护 血小板聚集 肾血流,COX-2 假说解释抗炎药的疗效与

4、不良反应,PGs,PGs,COX-1要素酶,COX-2诱导酶,炎症 发热 疼痛,胃肠黏膜细胞保护 血小板聚集 肾血流,花生四烯酸,NSAIDs,不良反应发生,抗炎镇痛,新型NSAID的研究基础,两个假说： 1，造成非选择性NSAIDs药物使用受限的最主要不良反应来自胃肠道； 2，COX-2 选择性NSAIDs的胃肠道不良反应要少于非选择性NSAIDs， 选择性COX-2抑制剂，只保留对COX-2的抑制，减少和消除对COX-1的抑制,CMJA. Nov. 12, 2002: 167(10), 1131-37,COX-2抑制剂的理想模式,在有效治疗浓度下，COX-2抑制剂应不影响COX-1活性 在

5、等效剂量的临床试验中，COX-2抑制剂应比传统NSAIDs表现出较少的胃肠道副反应,CLASS343:1520; Silverstein et al. JAMA. 2000;284:1247; FDA Advisory Committee Meeting, 2001, Gaithersburg, Md; FDA Arthritis Advisory Committee, 2001, Gaithersburg, Md.,试验设计,Bombardier et al. N Engl J Med. 2000;343:1520; FDA Advisory Committee Meeting, 2001.

6、 Gaithersburg, Md.,主要终点 54,不良事件 (%),次要终点 57,不良事件 (%),月,0,罗非昔布,萘普生,0.0,1.0,2.0,3.0,4.0,5.0,2,4,6,8,10,12,(RR=0.46; P0.001),罗非昔布,萘普生,0,0.5,1.0,1.5,0,2,4,6,8,10,12,月,(RR=0.43; P=0.005),VIGOR 研究的结果 -罗非昔布,Silverstein et al. JAMA. 2000;284:1247; FDA Arthritis Advisory Committee, 2001. Gaithersburg, Md.,CL

7、ASS研究结果 -塞来昔布,Laine et al. Gastroenterology. 1999;117:776.,OA 病人=742， 3mm,胃十二指肠百分数, P0.001 vs. ibuprofen.,罗非昔布对上消化道的影响:内窥镜研究,Simon et al. JAMA. 1999;282:1921.,病人数:1149, 类风湿关节炎,0,5,10,15,20,25,30,安慰剂 (n=99),赛来昔布 200 mg,(n=148),赛来昔布 400 mg,(n=145),赛来昔布 800 mg,(n=130),萘普生 1000 mg,(n=137),P0.001 vs. oth

8、er groups,胃十二指肠百分数(12周),塞来昔布对上消化道的影响: 内窥镜研究,VIGOR 与萘普生相比，罗非昔布显著降低了复合性溃疡和各种消化道出血的危险性 CLASS 塞来昔布组的复合性溃疡发生率与传统NSAIDs相似 症状性溃疡和复合性溃疡的整体发生率，塞来昔布组只显著低于布洛芬组，而与双氯芬酸组相当,Bombardier et al. N Engl J Med. 2000;343:1520; Silverstein et al. JAMA. 2000;284:1247; FDA Arthritis Advisory Committee, 2001. Gaithersburg,

9、Md.,胃肠道安全性小结,1999年 FDA批准COX-2抑制剂上市 市场占有率：99年32%，02年61% 增幅中的63%用于可使用传统NSAID的患者 04年9月30日，默克公司全球主动撤回罗非昔布 （万络）,COX-2抑制剂的市场变迁,（Arch Intern Med 2005，165：171）,默克公司撤回罗非昔布（万络） COX-2抑制剂安全之争,COX-2抑制剂的心血管危险究竟有多大？ 心血管不良反应限于某种药物，还是整个COX-2抑制剂的“类效应”？ 如何合理应用COX-2抑制剂？,事件类型,罗非昔布 (n=4047),萘普生 (n=4029),相对危险性 (95% CI),心源

10、性 28 (1.0) 10 (0.4) 脑血管性* 11 (0.4) 8 (0.3) 外周血管 6 (0.2) 1 (0.0 4),确认的心血管事件,45 (1.7),19 (0.7),不良事件病人数 (Rates per 100 Patient-Years),0.36,0.73,0.17,0.42,0,1,2,病人: 类风湿性关节炎 阿司匹林治疗: 无,* Not including hemorrhagic stroke.,FDA Advisory Committee Meeting, 2001.,心血管不良事件: VIGOR研究中,心血管不良事件: CLASS研究中,发生不良反应病人(%)

11、 赛来昔布 双氯酚酸 布洛芬 事件(n=3988)(n=1996)(n=1985) 心梗20 (0.5)6 (0.3)10 (0.5) 心绞痛 24 (0.6)10 (0.5) 12 (0.6) 不稳定心绞痛 12 (0.3)4 (0.2) 2 (0.1) 任何事件100 (2.5) 42 (2.1) 44 (2.2) 撤出 32 (0.8)14 (0.7) 16 (0.8),病人: 72% 为 OA , 28% 为 RA 阿司匹林治疗: 21% of 病人,FDA Arthritis Advisory Committee Meeting, 2001.,CLASS107:65S.,CHF =

12、congestive heart failure.,PGI2,高血钾,急性肾衰,PGE2,钠储留 末梢水肿 血压 体重 充血性心衰 (罕见),花生四烯酸,COX-1,COX-2,NSAIDs,欧乃派克溶液清除率* (mL/min/1.73 m2),P0.05 vs rofecoxib,P0.05 vs celecoxib,塞来昔布 200 mg bid,萘普生 500 mg bid,塞来昔布 400 mg bid,萘普生 500 mg bid,-8,-6,-4,-2,0,2,4,安慰剂,罗非昔布 50 mg qd,吲哚镁辛 50 mg qd,-8,-6,-4,-2,0,2,4,Catella-

13、Lawson et al. J Pharmacol Exp Ther. 1999;289:735; Whelton et al. Arch Intern Med. 2000;160:1465.,* Mean (SE) change from baseline GFR.,COX-1对肾小球滤过率调节的研究,Wheiton.36,* P0.05 vs placebo. P=0.086 vs placebo.,碘酞酸盐清除降低%,Swan et al. Ann Intern Med. 2000;133:1.,0.00,0.05,0.15,0.10,0.20,0.25,安慰剂 (n=15),罗非昔布

14、12.5 mg qd (n=15),罗非昔布 25 mg qd (n=15),吲哚镁辛 50 mg tid (n=15),*,*,COX-2对肾小球滤过率调节的研究,* Investigator-reported. 1. Summary basis for approval, FDA. 2. FDA Advisory Committee Meeting, 2001.,病人%,3.8,3.4,布洛芬 2400 mg n=847,双氯酚酸 150 mg n=498,3.6,3.8,罗非昔布 25 mg n=1614,罗非昔布 12.5 mg n=1215,II/III 临床试验,VIGOR 研究2

15、,罗非昔布 50 mg n=4047,萘普生 1000 mg n=4029,5.4,3.6,肾脏不良反应 罗非昔布所致末梢性水肿,* Peripheral edema includes both upper- and lower-extremity edema (investigator-reported). P0.05 vs celecoxib; Naproxen, diclofenac. 1. Summary basis for approval, FDA. 2. FDA Arthritis Advisory Committee Meeting, 1-year data, 2001.,肾脏

16、不良反应 塞来昔布所致末梢性水肿,1.9,3.0,2.4,3.7,3.5,5.2,2.0,4.0,6.0,8.0,10.0,病人%,塞来昔布 400 mg n=1208,NSAID Comparator n=1388,布洛芬 2400mg n=1985,双氯酚酸 150 mg n=1996,塞来昔布 200 mg n=1764,II/III 期临床试验,CLASS 研究,塞来昔布 800 mg n=3987,0.0,1. Summary basis for approval, FDA. 2. FDA Advisory Committee Meeting, 2001.,* Investigato

17、r-reported adverse experiences.,肾脏不良反应 罗非昔布所致高血压升高,VIGOR 研究,2.8,4.0,病人%,罗非昔布 25 mg n=1614,罗非昔布 12.5 mg n=1215,II/III 期临床试验,罗非昔布50 mg n=4047,萘普生 1000 mg n=4029,9.7,5.5,2.9,1.6,布洛芬 2400 mg n=847,双氯芬酸 150 mg n=498,2.0,4.0,6.0,8.0,10.0,0.0,0.7,1.2,0.9,2.0,2.0,3.1,病人%,塞来昔布 400 mg n=1208,NSAID Comparator

18、n=1388,布洛芬 2400 mg n=1985,双氯酚酸 150 mg n=1996,塞来昔布 200 mg n=1764,II/III 期临床试验,CLASS 研究,塞来昔布 800 mg n=3987,1. Summary basis for approval, FDA. 2. FDA Arthritis Advisory Committee Meeting, 2001.,* Investigator-reported. Naproxen, diclofenac.,肾脏不良反应 塞来昔布所致高血压升高,0.0,1.0,2.0,3.0,4.0,Schwartz et al. EULAR,

19、 2001. Abstract SAT0055.,对老年人血压的影响,安慰剂(n=16) 萘普生 500 mg bid (n=17),塞来昔布 200 mg bid (n=17) 罗非昔布25 mg qd (n=17),收缩压,舒张压,治疗第14天血压变化情况,与基线比的平均变化 标准差,-3,6,7,NSAIDs及COX-2抑制剂对肾影响,COX2抑制剂引起的肾脏不良反应与非特异性NSAIDs相似： 肾功能衰竭和血压升高发生率较低 水肿和血压升高的发生率与COX2抑制剂的剂量有关 用药平均10天可致原肾功正常或有肾病变者发生肾衰 高危人群 已有肾损伤 心衰 肝功不全 糖尿病 服利尿剂或ACE

20、抑制剂 老年人,早期临床资料提示 SCOX-2 对照药 疗效 = 窥镜溃疡 (或pla) 栓塞倾向 +,敲除COX-2基因鼠的炎症和对照鼠同,其炎症反应时间明显长于对照1 敲除COX-1基因鼠与对照比,仅轻度炎症1 慢性炎症晚期，COX-2有抗炎作用2 提示： COX-1不仅参与炎症并有加重炎症的作用 COX-2主要参与早期炎症，而在慢性炎症阶段反而有抗炎作用,COX-1参与炎症,1.Cell, 1995,83:483-492 2.Drugs, 2000, 59: 1207-16,COX和胃,人胃两种COX表达相同 COX-1不是唯一产生保护性PG的酶 COX-2同样也是胃肠组织的要素酶，对胃

21、肠黏膜完整性发挥重要作用,Chin J Rheumatol, August 2000, vol4,197-198,COX在肾,COX-1 COX-2 成人肾集合管小球足C 皮、髓质间质C动、静脉内皮 入小动脉内皮C和平滑肌C 人胎肾集合管动、静脉内皮 足细胞和平滑肌C 成熟的小球,Chin J Rheumatol. August 2000, vol4, 197-198 J Clin Invest, 1994, 94; 2504-10,COX-1 和 COX-2在肾,Nantel et al. FEBS Letters. 1999;457:475; Schnermann et al. J Cli

22、n Invest. 1999;104:1007.,肾素分泌颗粒细胞,髓袢,出球小动脉: COX-1, COX-2,致密斑: COX-2,远端小管,入球小动脉: COX-1, COX-2,上升支COX-2,近端肾曲小管,肾小球: COX-1, COX-2,足细胞: COX-2,敲出鼠COX基因：,COX-1COX-2 新生鼠无异常发育不良 功能肾单位少 未发育的间叶组织多 成年鼠功能肾单位少 小球硬化 小管间质损伤,COX在肾,Chin J Rheumatol. August 2000, vol4, 197-198,COX 与心脏,COX-2增加可见于 梗死心肌内皮和肌细胞 心肌病纤维化心肌细胞

23、 敲除COX-2基因鼠发生心肌纤维化,Chin J Rheumatol, August 2000, vol4,197-198,COX 的最新理论,基础研究和临床试验均表明一些COX-2抑制剂存在着一些问题，如：胃溃疡发生率有所降低，但心血管不良事件增多 不能将C0X2特异性抑制剂的临床安全性过分夸大 重新评估COX-2抑制剂 传统NSAIDs抗炎、止痛和解热作用优于昔布类 重新认识传统NSAIDs 如何预知并合理管理GI不良反应，更好发挥疗效,COX-2抑制剂vs传统NSAIDs,COX2抑制剂何去何从？,2005/2/16-18 FDA “罗非昔布/COX-2抑制剂安全评估”听证会,共识：C

24、V危险是COX-2抑制剂的“类效应”，危险度与具体药物和剂量有关。 循证： VIGOR结果显示CV事件增加。（2000年） 塞来昔布预防结肠腺瘤（APC)和自发性腺瘤性息肉（PreSAP)二项研究：CV可增加。（2004.12） Fleming研究：万络（默克）、西乐葆（辉瑞）、伐地昔布（辉瑞）、艾托昔布（默克）、Lumiracoxib(诺华）均存在CV危险。西乐葆、Lumiracoxib有CV增加倾向，但尚不能确定是否有临床意义。 N Engl J Med：3种COX-2抑制剂致CV危险的双盲、安慰剂对照研究罗非昔布预防腺瘤性息肉、塞来昔布预防腺瘤、伐地昔布（及帕瑞昔布）治疗冠脉旁路移植术后

25、疼痛。,FDA专家委员会意见可以继续市场推广 塞来昔布：31：1 罗非昔布：17：15 伐地昔布：17：13 （ 2票弃权） 但是 黑框标签警示心血管危险。 罗非昔布CV事件与剂量有关，剂量越大，不良反应越重， 出现时间较早（30天）。作为二线或三线治疗药物，减量12.5mg/d。 塞来昔布200mg CV事件较少，加大剂量危险增加。 不能直接向消费者推销。,COX2抑制剂仍可使用，但是-谨慎对待,值得思考的几个问题： 如何评价药物的风险比？ COX2抑制剂有绝对必要和不可或缺的临床应用价值吗？ 否 COX2抑制剂是救命必须的药物吗？ 否 心血管危险比胃肠道不良反应风险危害低吗？ 否 直接从药

26、厂获得的药物信息可靠吗？,专家反应-谨慎对待,欧洲药品监管局（EMA） 吸烟(抑制前列腺素和碳酸氢盐分泌) 同时使用皮质激素,或用华法林抗凝者 大于60岁的老年人; 儿童; 孕妇 大剂量或长期使用者 对NSAIDs不耐受者 近期出现的上腹痛 合并有心血管、肾、高血压、肝病等病者,NSAID引起的严重上消化道并发症的发病率,MUCOSA研究中危险因素联合作用,危险因素数,*联3种危险因素,Silverstein et al.1995,6个月并发症 发病率 （%）,提高NSAID治疗的胃肠道耐受性,与食物同时服用 与水同时服用 直位服用 减少诱发胃炎的因素 如：酒，烟 有2-3个胃肠道危险因素存在

27、时应加用预防溃疡病的 药物，铝碳酸镁，硫糖铝， H2受体阻断剂(雷尼替丁,西咪替丁); 抗酸药物(次水杨酸铋等)，PPI 治疗个体化,Japanese Journal of Inflammation, Vol. 10, No. 3 May 1990,扶他林具有良好的耐受性,增加剂量治疗时，耐受性同样好,Rivet, J.P. Richard, A. Voltaren as anti-tinflammatory drug in rheumatology drug in rheumatology. Gaz Med. Fr. 84,35471,1977,双氯芬酸强力抗炎镇痛,出众疗效品质,几种非甾体

28、类抗炎药的治疗指数（LD50/ED50),Maier, R. Rheumatol. Rehabil 17, Suppl. 2 1979,双氯芬酸强力抗炎镇痛,出众疗效品质,有效治疗各类骨关节病,改善率(%),Rivet, H.-P. Richard, A. Gaz. med. Fr. (F) 84 (32) 3547-3554,双氯芬酸治疗急性疼痛效果最佳,WeMeReC Bulletin Vol. 10 No. 1, March 2003,双氯芬酸强力抗炎镇痛，出众疗效品质,中国药业, 1997, 06: 41-42,P0.05,有效率,药品 ug/ml GAG合成 抑制 % 对照 3.6 萘普生 100 2.0* 44 布洛芬 100 2.4*