缺血性卒中的抗血小板治疗.ppt

1、缺血性卒中的抗血小板治疗,仁济医院神经内科 徐 群,Copyright 2002 BMJ Publishing Group Ltd.,Collaboration, A. T. BMJ 2002;324:71-86,抗血小板治疗研究,Copyright 2002 BMJ Publishing Group Ltd.,Collaboration, A. T. BMJ 2002;324:71-86,Absolute effects of antiplatelet therapy on vascular events (myocardial infarction, stroke, or vascular

2、 death) in five main high risk categories.,动脉(高流速)、静脉(低流速)下 血栓形成机理,血小板,血流,动 脉,T M,PGI2,血小板在血栓形成中的作用,止血时血小板被激活，形态由圆盘状变为圆球形，伪足突起，血小板膜糖蛋白IIb/IIIa由纤维蛋白原介导发生互相粘附、聚集，此为血小板第一相聚集。 激活的血小板发生释放反应和花生四烯酸代谢，其中血小板的ADP等物质，可加速血小板的聚集、变性成为不可逆的“第二相聚集”，形成白色血栓，构成了初期止血的屏障。,血小板在血栓形成中的作用,由血小板释放和激活许多促凝物质参与血液凝固反应；血小板膜磷脂表面提供了凝

3、血反应的场所；血小板第3因子在凝血过程多个环节中发挥重要作用；血小板合成释放的TXA2和5-HT促使进一步收缩；血小板收缩蛋白则最终可使纤维蛋白收缩(血块收缩)，使血栓更为坚固，止血更加彻底。,血小板的粘附和激活,血小板,内皮细胞 内皮下腔,血小板粘附到内 皮下腔,血小板血栓,血小板是血栓形成的关键因素！,血小板是血栓形成的关键因素,vWF 凝血酶 胶原蛋白 纤维结合素,膜改变 颗粒分泌 GPIIb/IIIa 表达 多重激活 反馈环路,GPIIb/IIIa介导 纤维蛋白原 vWF,粘附,损伤,切变力,vWF ADP-受体,血栓,激活,聚集,血小板,斑块破裂 血小板粘附,血小板激活 GP IIb

4、/IIIa表达,血小板聚集,纤维蛋白原,抗血小板药物的机制,第一代的抗血小板药物如aspirin，是藉抑制血小板内的cycle-oxygenase-I(COX-1)，以减少血小板分泌thromboxaneA2(TXA2)，减少内源性ADP的释放， 达到防止血小板凝集的作用。,阿司匹林作用机制,抗血小板药物的机制,第二代抗血小板药物为thienorpyridins类药物，如ticlopidine和clopidogrel。可抑制血小板表面的ADP受体，而防止血小板凝集。,通过选择性与ADP受体不可逆结合阻断血小板聚集的进程,氯吡格雷阻断ADP受体,ADP,ADP,纤维蛋白原结合位点,氯吡格雷,氯吡

5、格雷,纤维蛋白原结合减少,纤维蛋白原,血小板,抗血小板药物的机制,第三代抗血小板药物为血小板Glycoprotein llb/IlIa receptor blockers，如静脉注射用药abciximab，eptifibatide和tirofiban 等。血小板表面的GplIb/IIIa receptor负责与血中纤维蛋白原联结，形成网状凝集的血小板血栓。此为血小板凝集反应的最终通路。,抗血小板药物的机制,其他： 双嘧哒莫（潘生丁）：抑制血小板磷酸二酯酶对CAMP的降解作用， 使血小板中的CAMP浓度增高产生抗血小板作用。 奥扎格雷钠：抑制TXA2合成酶。,卒中抗血小板治疗的总体原则,非心源性

6、卒中或TIA（动脉粥样硬化性；腔隙性；隐原性）抗血小板治疗 心源性卒中或TIA抗凝或抗血小板治疗(抗凝治疗不适用的情况下）,抗血小板药物 324:7186.,*versus placebo Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002;324:7186.,Antiplatelet therapy significantly reduces the risk of nonfatal stroke,*versus placebo TIA, transient ischaemic attack Antithrombotic Trialists Co

7、llaboration. BMJ 2002;324:7186.,reduction in the risk of nonfatal stroke (p0.0001),23%,0,5,10,15,20,25,30,All patients,Previous stroke or TIA,Acute stroke,Risk reduction of nonfatal stroke (%)*,p0.0001,p0.0001,p=0.0003,Antiplatelet therapy for prevention of vascular events,*versus placebo. 2p0.00001

8、 for all outcomes. Antiplatelet Trialists Collaboration. BMJ 1994;308:81106.,reduction in the risk of vascular events in patients with previous stroke (2p0.00001),22%,0,5,10,15,20,25,30,35,40,MI, stroke or vascular death,Nonfatal MI,Nonfatal,stroke,Vascular,death,Risk reduction (%)*,迄今为止， 有4个抗血小板药物因

9、在临床研究中被证实有确切作用而被FDA批准使用于预防卒中和TIA： Aspirin Ticlopidine Clopidogrel 双嘧哒莫（潘生丁）,阿司匹林治疗急性缺血性卒中循证医学证据,International Stroke Trial 国际卒中研究（IST） 19435例发病48小时内的缺血性卒中患者 随机接受 阿司匹林300mg/dX14天 安慰剂 主要终点 14天死亡、6个月死亡或残疾,Chinese Acute Stroke Trial 中国急性卒中研究（CAST） 21106例发病48小时内的缺血性卒中患者 随机接受 阿司匹林160mg/dX4周 安慰剂 主要终点 4周治疗期

10、内死亡、出院时死亡或残疾,International Stroke Trial Collaborative Group, Lancet 1997;349;1569-81 CAST (Chinese Acute Stroke Trial) Collaborative Group, Lancet 1997;349;1641-49,复发性缺血性卒中,1.6% 2.3%,二次卒中和死亡,8.2% 9.1%,1.0% 0.8%,出血性卒中,每1000例患者受益例数 7 SD1 9 SD3 -2 SD1 P 0.000001 0.001 0.07,International Stroke Trial Co

11、llaborative Group, Lancet 1997;349;1569-81 CAST (Chinese Acute Stroke Trial) Collaborative Group, Lancet 1997;349;1641-49,n=40541, ASA 325mg/d 或 160mg/d,0,8,6,10,4,2,阿司匹林组,安慰剂组,发生率（）,IST、CAST研究荟萃分析阿司匹林显著降低缺血性卒中死亡率和复发率,Aspirin的剂量,500-1500mg/天,75mg/天,75-150mg/天,160-325mg/天,13,32,26,19,严重血管事件降低（）,Antit

12、hrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002;324:71-86,荟萃分析显示：小剂量阿司匹林安全性最好,60 50 40 30 20 10 0,ASA 100mg 13337,ASA 100- 325mg 43489,ASA 325mg 1409,双嘧达莫 3304,氯吡格雷 18574,IV GP IIb/IIIa 22501,口服 GP IIb/IIIa 20529,Victor L et al. Am J Hematol. 2004, 75: 4047,.,患者数,共纳入51个随机临床试验， 338191例患者,出血事件发生率,Aspirin的

13、剂量,75mg/d以上和75mg/d以下的剂量在预防卒中/TIA的疗效上没有显著差别； 75-150mg/d最为广泛研究， 证据最多； 没有发现特别的量效范围； 没有发现高危人群中增加剂量有更强的保护作用； 在325mg/d的剂量下颅外的出血率相近。,Ticlopidine3项RCT研究：,The Canadian American Ticlopidine Study (CATS) 与安慰剂对照，降低了23%卒中、心梗和血管性死亡事件（250mg/d）； Ticlopidine Aspirin Stroke Study (TASS)；500/d与aspirin650mg/d对照，3年内降低21

14、%的卒中风险， 但总的卒中、心梗和血管性死亡事件没有显著差别； African American Aspirin Stroke Prevention Study (AAASPS)； 500mg/d与aspirin650mg/d对照，2年内总的卒中、心梗和血管性死亡事件没有显著差别。,Ticlopidine副作用：,腹泻（12%）及其他胃肠道反应； 皮疹； 出血（与aspirin相近）； 白细胞减少（2%左右）及血小板减少等。,Clopidogrel,Clopidogrel Versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events (CAPRIE

15、): 75mg/d与Aspirin325mg/d对照，治疗心梗、卒中和周围血管病患者， 总的卒中、心梗和血管性死亡事件减少8.7%（P=0.043)；合并糖尿病的卒中或心梗患者受益更多；但单纯卒中的预防与对照相似。,CAPRIE 研究,0 随访期 36月,缺血性卒中、MI或有症状的动脉粥样硬化性外周动脉疾病患者,随机化分组,阿司匹林组：n=9,586; 325mg/天+安慰剂,氯吡格雷组：n=9,599; 75mg/天+安慰剂,迄今唯 阿司匹林和氯吡格雷的直接对照RCT,1,CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 132939.,亚组结果显示：

16、对MI和卒中患者阿司匹林/氯吡格雷疗效无差异,CAPRIE研究亚组分析,-40 -30 -20 -10 0 10 20 30 40,MI人群,卒中人群,PAD人群,P=0.66,P=0.26,P=0.0028,有利于阿司匹林,有利于氯吡格雷,相对危险降低（）,亚组间疗效具有显著差异（p=0.042） MI人群无统计学差异，且阿司匹林有 优于氯吡格雷的趋势 卒中人群无统计学差异 近80差异源于PAD人群（周围动脉 疾病）,CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 132939.,阿司匹林与氯吡格雷出血风险无差异,CAPRIE：氯吡格雷与阿司匹林预防

17、缺血性事件比较研究,发生率(%),P=NS,P=NS,CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 132939.,Comparable safety profiles of clopidogrel and ASA,*p0.05 CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:132939.,Clopidogrel副作用,总体与aspirin相近；比Ticlopidine安全； 腹泻与皮疹比aspirin多见； 胃肠道症状和出血比aspirin少见； 白细胞减少罕见， 血小板减少偶见。,Dipyridamole

18、安慰剂。 与安慰剂相比， aspirin降低卒中危险18% ； 16% dipyridamole； 37% aspirin + dipyridamole。 复方制剂较aspirin和dipyridamole单用有效。,Dipyridamole副作用,头痛最常见 出血无明显增加 心血管危险未增加（速释制剂可能增加稳定性心绞痛的几率）,Clopidogrel 364:3317.,28个国家随机双盲试验 12562例不稳定性心绞痛和非ST段抬高心梗患者 A组：标准治疗组（包括阿司匹林）+ 安慰剂 B组：标准治疗组（包括阿司匹林）+ 氯吡格雷 研究的主要终点：心血管死亡、心肌梗死、中风 试验时间：3-

19、12 个月,CURE 试验,0.00,0.02,0.04,0.06,0.08,0.10,0.12,0.14,Cumulative Hazard Rate,Clopidogrel + ASA*,3,6,9,Months of Follow-up,P.001 N = 12,562,0,12,RRR 20%,*In addition to other standard therapies. Yusuf S, et al. N Engl J Med. 2001;345:494-502.,心梗/中风/心血管死亡,获益在用药数小时内即可出现，并在12月内持续增加,Placebo + ASA*,N Engl

20、 J Med 2006,354:1,Clopidogrel and Aspirin versus Aspirin Alone for the Prevention of Atherothrombotic Events,CHARISMA,阿司匹林、氯吡格雷加阿司匹林 预防动脉粥样硬化事件的对照研究,2006年ACC年会最新公布大规模随机对照临床研究,15603例 45岁或以上 心脑血管事件高危患者*,随机分组,0 随访期 28月,阿司匹林75162mg/d氯吡格雷75mg/d； n=7,802;,阿司匹林75162mg/d，n=7,801;,研究设计,CHARISMA,*心脑血管事件高危患者：具

21、有多个动脉粥样硬化危险因素人群，冠心病患者，脑血管病患者，症状性外周动脉疾病患者,多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究,0 6 12 18 24 30,10,8,6,4,2,0,月,阿司匹林组,阿司匹林氯吡格雷组,P=0.22,CHARISMA,疗效分析,阿司匹林组与阿司匹林氯吡格雷组主要疗效无显著性差异,疗效主要终点：心肌梗死、卒中、心血管死亡,主要终点累积发生率（%）,CHARISMA,安全性分析,加氯吡格雷组出血危险显著高于单纯阿司匹林组,安全性终点 RR（95CI） P值,重度出血 1.25(0.97-1.61) 0.09 中度出血 1.62(1.27-2.10) 0.001,中度出血（

22、次要安全终点）：需要输血治疗，但尚未到达重度出血程度 重度出血（主要安全终点）：致命性出血，颅内出血，或导致血流动力学障碍、需要补充容量、强心或手术治疗的出血,62%,增加25%但无统计学差异,CHARISMA,亚组分析,心脑血管疾病亚组：加氯吡格雷组血管事件下降的同时出血危险增高,（）,2,0,6,4,主要终点事件,6.9,7.9,P=0.046,氯吡格雷组,阿司匹林组,重度出血率,1.6,1.4,P=0.39,中度出血率,2.1,1.3,P0.001,有症状亚组：入选时即有确诊的心脑血管疾病患者, n=12153,8,Copyright 2002 BMJ Publishing Group

23、Ltd.,Collaboration, A. T. BMJ 2002;324:71-86,Indirect comparisons of proportional effects of different antiplatelet regimens on vascular events in high risk patients (excluding those with acute stroke).,Copyright 2002 BMJ Publishing Group Ltd.,Collaboration, A. T. BMJ 2002;324:71-86,Direct compariso

24、ns of proportional effects of different antiplatelet regimens on vascular events in high risk patients.,AHA/ASA 指南2006,对于非心源性梗死/TIA， 较抗凝剂更推荐抗血小板药物作为预防（ I类A级），Aspirin (50 to 325 mg/d), aspirin/缓释双嘧哒莫复方制剂, clopidogrel 均可作为起始治疗 (IIa类 A级)。 Guidelines for Prevention of Stroke in Patients With Ischemic St

25、roke or Transient Ischemic Attack，(Stroke. 2006;37:577.),AHA/ASA 指南2006,aspirin/缓释双嘧哒莫、 clopidogrel较aspirin更安全（IIa类A级）； 可以考虑将clopidogrel替代aspirin（IIb类B级）， 但尚缺足够证据推荐除aspirin外的抗血小板药物； 选择药物时要综合评定患者的危险因素谱、耐受性和其他临床情况。,AHA/ASA 指南2006,合用Clopidogrel与aspirin增加了出血的风险， 不推荐作为非心源性卒中/TIA的治疗（III类A级)。 对aspirin过敏/不耐

26、受的患者， Clopidogrel是合理的推荐用药（II类B级）。 对已经服用aspirin预防卒中的患者， 没有证据表明增加剂量会提供额外的保护作用。,中国脑血管病防治指南,TIA急性期的抗血小板治疗： 大多数TIA患者首选阿司匹林治疗，推荐剂量为50325mg/d. 对于阿司匹林不能耐受或应用“阿司匹林无效”的患者，建议应用ASA25mg和DPA缓释剂200mg的复合制剂，2次/d，或氯吡格雷75mg/d. 如使用噻氯匹定，在治疗过程中应注意检测血常规。 频繁发作TIA时，可选用静脉滴注的抗血小板聚集药物。,中国脑血管病防治指南,脑梗死急性期： 多数无禁忌证的不溶栓患者应在卒中后尽早（最好

27、48小时内）开始使用阿司匹林。 溶栓的患者应在溶栓24小时后使用阿司匹林或阿司匹林与潘生丁缓释剂的复合制剂。 推荐剂量阿司匹林150300mg/d，分2次服用，4周后改为预防剂量。,中国脑血管病防治指南,二级预防 单独应用阿司匹林的剂量为50150mg/d，分2次服用； 也可使用小剂量阿司匹林（25mg）加潘生丁缓释剂（200mg）的复合制剂（片剂或胶囊），2次/d； 对阿司匹林不能耐受者可选用氯吡格雷，75mg/d.,抗血小板药物 & 卒中一级预防最新循证依据,女性健康研究 (WHS),证实阿司匹林对健康女性心脑 血管事件一级预防有效的里程碑研究,迄今为止规模最大，持续时间最长的一级预防研究,WHS研究设计,WHS旨在评估小剂量阿司匹林是否降低年龄45岁女性的主要心脑血管事件发生率 历