天疱疮诊断及治疗.ppt

1、天疱疮的诊断及治疗,天疱疮是皮肤黏膜自身免疫性大疱性疾病,由抗表皮中桥粒芯糖蛋白1(D sg1)和3(D sg3)的自身抗体与抗原结合后，激活蛋白水解酶，致细胞间黏附性丧失、棘层松解。出现薄壁水疱尼氏征阳性为临床诊断的重要依据，直接免疫荧光试验是诊断天疱疮的金标准 。,间接免疫荧光检测患者血清中有无特异性自身抗体如抗棘细胞间抗体和抗基底膜带抗体；是观察病情变化的可靠指标； 酶联免疫吸附试验(EL ISA)检测患者血清Dsg1和D sg3抗体水平, 以黏膜损害为主的天疱疮患者抗Dsg3阳性，皮肤、黏膜均有损害者则抗Dsg1,Dsg3抗体均表现阳性 ； 两者相比，EL ISA敏感性稍强，但特异性比

2、IIF稍差，两者恰好有互补性； 发现天疱疮组织学的棘层松解性大疱从表皮延续到毛囊的外毛根鞘, 对15例患者每人取50根头发,实验方法与皮肤直接免疫荧光病理相同, 生长初期头发的外毛根鞘中,均可清晰见到强阳性天疱疮抗体网状荧光，即使是循环抗体阴性的稳定期患者;,2003年日本健康福利部提出了天疱疮诊断方法,临床表现包括：多发性的松弛性大疱，容易破裂水疱后出现进行性、难治性糜烂面及结痂粘膜面非炎症性糜烂或阿弗他溃疡尼式征（+）；组织病理表现为由角质形成细胞分离而导致的表皮内水疱（棘层松解）；直接免疫荧光示角质形成细胞间有特异性荧光抗体沉积，间接免疫荧光示外周血中存在抗自身抗体；需符合临床表现和组织

3、病理中至少1项，加上免疫荧光法中的1项，或符合免疫荧光法中的2项，即可明确诊断；,目前治疗天疱疮首选药物仍然是糖皮质激素，第二线治疗药物是环孢素、霉酚酸酯，再次为环磷酰胺和氨苯砜 ； 糖皮质激素：糖皮质激素用于天疱疮的治疗是基于其有效的抗炎和免疫抑制作用，它能与靶细胞胞浆内的糖皮质激素受体G-R结合形成复合物并迁移至细胞核内，与DNA上的特定位点作用，从而对数个决定炎症和免疫反应的基因进行调节，起到抗炎和抑制免疫的作用。此外，糖皮质激素还可诱导转录激活因子NF-KB的抑制物合成，从而阻断NF-KB易位至细胞核及基因的转录；,国内学者朱学骏认为治疗天疱疮的糖皮质激素用量，首先应根据患者的皮损范围

4、将其病情分为轻、中、重症，即皮损面积小于体表面积的10%或损害仅限于口腔粘膜为轻症，30%左右为中症，大于50%为重症。并提出轻症、中症分别以泼尼松40mg/d和60mg/d为初始剂量的治疗模式。对于重症天疱疮，则推荐使用初始剂量泼尼松80mg/d，3-5天无效，即仍有新发水疱，原有皮损不消退或糜烂面仍有较多渗出时，应增至120mg/d，且以不超过120mg/d为宜。在皮疹完全控制、原有糜烂面基本上均为新生上皮覆盖后可以减药。开始减药的速度可快些，如最初34周，可每710天减总药量的10，以后每24周减一次，并逐渐过渡到隔日服药的维持剂量治疗阶段，维持剂量可为隔日晨起顿服1520 mg，常需服

5、用数年。若治疗规律，多数患者可逐渐停药达到痊愈，一般平均需要45年的服药时间。减药过程中一旦有新疹出现，则应暂停减药。,Fernandes等提出泼尼松的剂量应该控制在1-2mg/kg/d，且最大剂量不超过120mg/d；Mourellou等认为急性期总剂量在5g以上即可引起较高的死亡率，而在总剂量大于5g的幸存者中，支气管肺炎、肺栓塞、充血性心力衰竭、精神病和糖尿病的发病率明显上升； 大剂量糖皮质激素冲击疗法 临床上通常选用甲泼尼龙500-1000mg加入5%葡萄糖液250ml，连续静滴3天； Pasricha等提出的地塞米松环磷酰胺冲击方案（DCP），即将地塞米松 100 mg每月连用3天，

6、第一天加用CTX 500 mg，冲击间期口服CTX每日50mg，必要时可口服皮质类固醇。此疗法效果显著，皮损可很快愈合,且无皮质类固醇副作用，可治愈顽固PV患者。第二阶段，皮损完全消失后给予DCP至少6次，间歇期仍口服CTX50mg/d。第三阶段，如患者仍处于缓解期，则停用DCP，仅口服CTX50mg/d ，持续1年。第四阶段，如患者仍处于缓解期，则停用CTX，随访观察。,米诺环素烟酰胺联合疗法：适应于类天疱疮及有报道轻型红斑型天疱疮，其机理尚不明确，多数作者认为与这两种药物抑制嗜酸性粒细胞及中性粒细胞向病灶部位趋化、抑制肥大细胞脱颗粒及粒细胞释放蛋白水解酶等抗炎症作用有关。通常的治疗剂量四环

7、素12 g/d，烟酰胺0.61.5 g/d。不良反应是服用四环素易出现明显的胃肠道反应；长期服用可造成肠道菌群失调、腹泻、二重感染等。米诺环素是四环素的衍生物，具有较强抑制炎症细胞趋化的作用；在皮损完全控制后米诺环素可减为100 mg/d；,环孢素A：能特异而可逆地作用于T辅助细胞,抑制细胞介导免疫反应,抑制淋巴细胞在抗原刺激下的分化、增殖,干扰淋巴因子(包括IL-2)的合成和释放,阻止由抗原激活的辅助性和细胞毒性T细胞的DNA合成,进而抑制天疱疮抗体的形成；与皮质类固醇合用，部分病例也可单独使用治疗；通常口服3-5mg/kg/d，严重的6-8 mg/kg/d，无骨髓抑制作用，肝脏毒性轻。但有

8、肾毒性，易导致高血压，高血钾。 注意咪唑类或三唑类药如酮康唑、氟康唑、伊曲康唑可减慢环孢素A的代谢速度，出现血药浓度显著增高而产生危险；,霉酚酸酯（麦考酚酯，MMF）：抑制活化的T和B淋巴细胞内次黄嘌呤单磷酸脱氢酶，从而抑制鸟嘌呤的合成，选择性阻断T和B淋巴细胞的增殖；多与皮质类固醇联合应用,用法为MMF每日2 g或35-45mg/kg/d，疗效需要2-3个月出现，可持续用药9-12个月；MMF毒副作用轻微(仅淋巴细胞减少、轻微胃肠道症状、暂时性转氨酶升高)；该药影响嘌呤代谢，不可与如别嘌呤醇等影响嘌呤代谢的药物合用；,环磷酰胺：一种烷化剂，抑制细胞增殖，非特异地杀伤抗原敏感的小淋巴细胞，对细

9、胞免疫和体液免疫均有抑制。与激素合用疗效显著，可加快激素的减量，口服100mg/d，通常采用冲击疗法，8 12mg/kg/d，1-1.5小时滴完，连续2天，每2周一次。或者0.51 g/m2/d，每月1次，皮损控制后就不再用。主要副作用是出血性膀胱炎，骨髓抑制，肝脏损害，胃肠道反应严重。,MTX：叶酸拮抗剂，影响嘌呤和嘧啶的合成，对B细胞的抑制作用较强。也可抑制中性粒细胞的趋化和炎症因子。通常与皮质类固醇联合应用。1025 mg/w，肌注、静脉点滴或口服；常见的副作用是骨髓抑制作用和肝脏的损伤，尤其是长期积累作用可导致肝脏纤维化。总的药物积累剂量应控制在1.5 g以下； 还要一些药物在临床上应

10、用于天疱疮和类天疱疮的治疗，取得了一定的疗效。（1）雷公藤多甙：具有较强的抗炎和免疫抑制作用，3040 mg/d，口服。应注意其肝肾毒性和对生殖系统的影响。（2）氨苯砜：抑制中性粒细胞趋化的作用。100150 mg/d，口服。有可能引起一种非常少见，严重的副作用DDS综合征。长期使用可导致溶血性贫血。（3）反应停：抑制炎症细胞的趋化。50100 mg/d，口服。因有严重的致畸作用，所以准备生育的妇女严禁使用。,利妥昔单抗(美罗华)是一种单克隆抗体, 通过与CD20抗原的结合，经ADCC、CDC抑制B细胞增生，调节细胞传导蛋白等途径促进B细胞的凋亡。每平方米体表面积375 mg，静脉给入，每周1

11、次，共4次；输注美罗华时用美罗华500mg加入生理盐水500ml中稀释，配置的浓度为1mg/ml；Eltal等回顾分析了利妥昔单抗治疗寻常型天疱疮文献，多数患者应用利妥昔单抗时，联合应用了其他免疫抑制剂，88%明显有效，半数以上病情完全缓解超过6个月，但仍未能停用其他免疫抑制剂；,金制剂：机制可能与稳定溶酶体膜、抑制酶活性有关，应用后有抗炎和降低天疱疮抗体滴度作用。硫代苹果酸金钠，每周肌注1次，第1周为10mg，第二周25mg，以后每周50mg，或没2-4周肌肉注射50mg，病情控制后酌情减量。长期应用注意副作用，如白细胞和血小板减少、血尿、口腔溃疡、湿疹皮炎等； 血浆置换法多需与皮质类固醇及

12、免疫抑制剂联用效果好,可迅速改善病情并减少皮质类固醇用量。近年多已被血浆吸附疗法(HCA)所取代。HCA能清除抗体,并使患者血清免疫抑制活性增加而发挥潜在的免疫抑制作用,其疗效不仅表现在临床症状改善,而且有抗体消失,细胞因子反应恢复正常。,葡萄球菌A蛋白(SPA)是细菌细胞壁的一种表面蛋白,可与人血浆中的lgG的Fc段结合,具有特异性强、敏感性高的特点。用琼脂做载体包裹SPA制成吸附柱,吸附免疫损伤患者血浆中的致病性抗体,称为蛋白A免疫吸附(PA IA)。PA IA不仅能从循环中消除致病性自身抗体,还能调节免疫功能、产生免疫耐受,而对血液固有成分很少有损伤；连续4天为1个疗程,每隔4周1次,观察期内糖皮质激素、免疫抑制剂常规使用。停用后缓解期可长达26个月，4周内明显控制病情，每次治疗可使循环抗体量平均降低50%70%。,体外光化学疗法：作为PV治疗的辅助疗法可用于对药物治疗抵抗的患者。多采用短期体外光化学疗法(ECP),通过改变光敏感细胞的免疫活性,从而激活宿主的免疫反应。治疗期间免疫抑制剂继用，可使病情长期缓