药理学第21章 离子通道概论及钙通道阻滞药(09级本科10.22).ppt

1、第四章心血管药理学，药学院药理学教研室，刘菊源电话：3029101邮箱：心血管药物作用靶点，受体：Ang(AT1)等离子通道：钙、钠、钾、氯等酶：PDE、ACE、HMG-CoA还原酶、血栓素合成酶、凝血酶等。第21章离子通道和钙通道阻滞剂介绍，基本教学要求，硕士：1。掌握离子通道的特征、分类和生理功能。2.钙通道阻滞剂的概念、分类、药理作用和临床应用。熟悉：钙通道阻滞剂的机制。了解：离子通道的分子结构和门控机制；作用于离子通道的药物。离子通道是细胞膜上的跨膜蛋白分子，可以选择性地渗透某些离子，其功能是细胞生物电活动的基础。离子通道的分类根据激活方法，离子通道可分为两类：1 .电压门控离子通道：

2、由膜电压变化激活的离子通道；通道的开闭与膜电位和电位变化时间有关；以传递的离子命名；例如钠、钙、钾、氯通道。2.配体门控离子通道：由通道蛋白上的递质和结合位点的结合打开；以发射器或接收器命名。离子通道分类，钠通道电压门控钠通道钾通道电压依赖性钾通道：Ikr，Iks，Ito，if等。钙依赖性钾通道：BKCa、IKCa、SKCa等。内向整流钾通道：KATP，KAch，IK1等。钙通道电压门控钙通道：左、中、右、左、右型；配体门控钙通道：IP3Rs、RyRs(ryanodine)氯通道-GABA-R、延迟整流钾电流快速激活、延迟整流钾电流缓慢激活、瞬时外向钾电流、起搏电流、大电导钙激活钾电流、中等电

3、导钙激活钾电流、小电导钙激活钾电流、三磷酸腺苷敏感钾通道、Ach敏感钾通道和内向整流钾通道。激活门，激活门，激活门，损失阀，损失阀，钠，钙，钾，静止状态，失活状态，激活状态，复活，离子通道的门控特征，除了极化，复极和钠通道，是选择性地允许钠通过膜的离子通道。功能： 1。钠通道都是电压门控离子通道；电压依赖性：当去极化达到一定水平时，开始激活，通道打开，产生快速钠流入。当达到最大效果时，它逐渐去激活，直到通道完全去激活，门关闭。2.主要功能是维持细胞膜的兴奋性和传导；3.它存在于神经细胞、骨骼肌和心肌细胞中；第一钠通道及其作用药物。心肌钠通道分为： (1)快钠通道：激活所需的高电压，快速失活，快

4、速钠内流，形成0相心肌动作电位；(2)慢钠通道：激活电压低，失活速度慢，参与维持心肌动作电位的两阶段平稳期；5.快速激活和去激活；快速钠在1毫秒内完成，慢速钠在10毫秒内完成。6.药物：阻断钠的流入，代表性药物：抗心律失常药等。促进钠流入，代表性药物：藜芦碱和乌头碱。，na，k，k，na，_ _ _ _ _ _ _ _，k，Ca2，0，1，2，3，4，快Na，慢Na，电压依赖性钠通道，钙通道结构，out，钠，钙，甲，乙，氮，丙，钠通道功能-电压依赖性钠电流，钠，钠，钠，-，神经细胞(局部麻醉剂钙依赖性钾通道：BKCa，IKCa，SKCa等。内向整流钾通道：KATP，KAch，IK1等。钙通道电

5、压门控钙通道：左、中、右、左、右型；配体门控钙通道：IP3Rs，RyRs氯通道-GABA-R，钾通道电压依赖性钾通道：延迟整流钾电流(Ik): Iks，Ikr，Ikur；瞬时外向钾电流：Ito；起搏电流：if；内向整流钾通道：内向整流钾电流：KATP，KAch，Ik1；钙依赖性钾通道：钙激活钾电流：bkca，IKCa，SKCa；第2节钾通道及其作用药物，na、k、na、_ _ _ _ _、kito、Ca2、0、1、2、3、4、kiksikr、kik1，电压依赖性钾通道、n、c、c、k、钾通道功能-电压依赖性钾电流(Ikr)，-、-、k、抗心律失常药物-钾通道阻滞剂(延长动作电位持续时间的药物)

6、:钾通道功能-起搏电流(if)，If受细胞内cAMP调节，如果cAMP增加，则If电流增加。例如Ach，Iso，钾通道功能-三磷酸腺苷敏感性钾通道，葡萄糖，葡萄糖，g-6-p，代谢，信号，三磷酸腺苷/二磷酸腺苷，Katpchannel，K，Ca2，Ca2-三磷酸腺苷敏感性钾通道开放剂可促进钾流出，细胞膜超极化，降低血压和松弛平滑肌。GLUT-2，钾通道功能-Ach敏感钾通道，M-R，Ach，K-，-，Ach敏感钾通道，Ach与M受体结合激活Ach敏感钾通道，K流出动作电位复极加速，细胞膜超极化自律性降低。腺苷：作用于腺苷受体并激活Ach敏感钾通道。离子通道分类，钠通道电压门控钠通道钾通道电压依

7、赖性钾通道：Ikr，Iks，Ito，if等。钙依赖性钾通道：BKCa、IKCa、SKCa等。内向整流钾通道：KATP，KAch，IK1等。钙通道电压门控钙通道：左、中、右、左、右型；配体门控钙通道：IP3Rs，RyRs氯通道-GABA-R，1。钙通道电压门控钙通道：左、中、右、左、右型；l型(长激射钙通道：)是细胞兴奋时最重要的钙内流方式。分布在各种受激细胞中；t型(瞬时钙通道):在心脏传导组织中更常见，在调节心脏自主性中起作用。配体门控钙通道：IP3Rs和RyRs被称为受体门控离子通道，因为Ca2和其他离子激活细胞器上的受体，如肌浆网和内质网膜。第三节，L型钙通道和钙通道阻断剂，电压门控钙通

8、道特征：1。电压依赖性；2.激活速度慢，2030毫秒；失活速度比活化慢100-300毫秒。(快钠1毫秒，慢钠10毫秒)因此，在心肌细胞中，当钙通道未被激活时，钠通道已被失活，因此心肌动作电位的上升期依赖于钠通道，而随后的平台期依赖于钙通道。3.对离子的选择性低：在正常条件下，Ca2通过；当Ca2低时，钠也可以通过。、电压依赖性钠通道、钙通道结构、out、in、I、ii、iii、iv、n、c、na或Ca2通道、Ca 2，Ca2，心脏慢反应细胞去极化(窦房结，房室结)收缩心肌细胞动作电位，钙通道阻滞剂，钙通道阻滞剂，2。钙通道阻滞剂的分类是指选择性作用于L型钙通道并抑制Ca2进入细胞的药物。世界卫

9、生组织分类(1987) (1)选择性钙通道阻滞剂1。苯基丙氨酸。2.二氢吡啶：如硝苯地平，* *是平等的；3.硫氮卓类：如地尔硫卓。(2)非选择性钙通道阻滞剂1。二苯基哌嗪类：如氟桂利嗪、桂利嗪等。2.石榴素类：如石榴素；3.其他：如皮克林。类别、组织选择性、第一代、第二代、二氢吡啶类、动脉心脏、硝苯地平、硝苯地平A、地平、氨氯地平(长效)、尼卡地平、非洛地平B、地平、Rasi B缓释制剂、心肌细胞内Ca2+的调节、细胞质游离Ca2+增加途径1。细胞外钙内流：钠/钙交换；Ca2泵；Ca2通道；2.细胞内Ca2+释放：Ca2+引起的Ca2+释放；IP3和ryanodine触发Ca2释放。影响收缩

10、性的主要因素是钙的两相流入：钙流入、平台期延长和收缩性；Ca2内流，平台期缩短，收缩性。钙通道阻滞剂的作用方式、药物与离子通道的相互作用和亲和力与通道状态和药物的理化性质密切相关。1.亲水分子：在细胞中起作用；如：苯胺-维拉帕米：(1)维拉帕米与激活的钙通道结合，从L型钙通道进入细胞，在膜内结合，从而阻断Ca2通道的作用；(2)心率越快，L型钙通道开放越多，维拉帕米进入细胞越多，对钙通道的阻断作用越强；(3)维拉帕米是治疗快速室上性心动过速和减慢房室传导的常用药物。(4)作用于开放信道具有频率依赖性和使用依赖性。2.疏水分子：在细胞外起作用；如：二氢吡啶-硝苯地平；(1)与非活性通道和钙通道细

11、胞膜外侧结合，从细胞膜外侧阻断Ca2通道；抑制无效通道，延长无效后恢复所需的时间，降低心率；(2)无频率依赖性和使用依赖性，可长期使用；(3)离子通道依赖于电压(膜电位)并对血管具有选择性，尤其是对病变血管；例：硝苯地平治疗剂量对正常血压影响不大；对于高血压患者，血压明显下降；(4)动脉心脏：具有很强的抗高血压作用，其血管舒张作用远远大于心脏。钙通道阻滞剂的药理特征(1)药理作用(1)对心脏的作用(1)负性肌力作用；(2)负频率和负传导；(3)对缺血心肌的保护作用。2.对平滑肌的作用(1)对血管平滑肌的作用：松弛；特点：扩张小动脉和扩张静脉；对痉挛性血管有很强的作用；硝苯地平冠扩张术；对不同部

12、位的血管有选择性；例：氟桂利嗪和尼莫地平扩脑；用尼群地平进行肾增殖。抑制血管重塑。2.对平滑肌的作用(1)对血管平滑肌的作用：松弛；(2)对其他平滑肌的影响：放松；3.其他作用：(1)改善组织血流量：血小板、红细胞、血液粘度；(2)抗动脉粥样硬化：延缓动脉粥样硬化斑块的形成；(3)抑制内分泌腺：较高剂量，抑制各种激素的分泌；(2)药代动力学1。口服吸收率超过90%，但生物利用度低；硝苯地平6070%维拉帕米1020%地尔硫卓20% 2。血浆蛋白结合率高，均在90%以上；3.药物在体内广泛分布；4.肝脏代谢，肾脏排泄；大多数常用药物的血浆半衰期较短：硝苯地平5 h维拉帕米8 h地尔硫卓5 h、(

13、2)药代动力学研究方向：1。剂型改革：缓释剂型：体内一级速率释药；控释剂型：体内零级速率释药。药物结构组的修饰：氨氯地平t1/2=3550小时，拉西地平t1/2=68小时，拉西地平t1/2=24毫克/天，(3)临床应用1。心绞痛使冠状动脉扩张，减慢心率和血压，心肌耗氧量降低收缩力，对以冠状动脉痉挛为主要因素(冠状动脉扩张)的变异型心绞痛有很好的疗效。临床应用1。心绞痛2。二氢吡啶类常用于治疗轻、中、重度高血压，硝苯地平的降压作用最强；血压水平越高，降压效果越显著。(1)高血压合并冠心病和硝苯地平(冠状动脉扩张)；(2)并发脑血管疾病尼莫地平；(3)合并肾功能衰竭-尼群地平(肾脏增大)；(4)并

14、发心律失常-维拉帕米(抗心律失常)，(3)临床应用1。心绞痛2。高血压3。心律失常维拉帕米：阵发性室上性心动过速(首选)；强心苷引起的心律失常(消除晚期去极化)，(3)临床应用1。心绞痛2。高血压3。心律不齐。肥厚型心肌病：抑制心肌细胞钙超载。脑动脉痉挛和中风：尼莫地平具有高脂溶性，易通过血脑屏障，扩张脑血管。周围血管痉挛疾病：雷诺综合征等。(4)无硝苯地平：由血管扩张反射诱发的心绞痛心率2。心脏抑制：维拉帕米：房室传导阻滞、心动过缓和负肌力加重心力衰竭、1。心律失常的机制？2.抗心律失常药物的作用机制？3.抗心律失常药物和各种代表性药物的分类？4.常用抗心律失常药物的药理作用、作用机制、临床应用及主要不良反应？第22章，掌握抗心律失常药物的要