抗血管生成药物在转移性结直肠癌中的应用

1、.,1,抗血管生成药物在转移性结直肠癌中的应用,.,2,结直肠癌药物治疗的演进,氟尿嘧啶类 5-Fluorouracil (1957年) 希罗达（2001年） S-1 （1999年） 1990s: Irinotecan (CPT-11) Oxaliplatin (L-OHP) 2004: Bevacizumzb (贝伐珠单抗，安维汀） Cetuximab （爱必妥） 2006: Panitumumab （帕尼单抗）,新的化疗药物,分子靶向时代,结直肠癌化疗的基石,.,3,FOLFOX6 序贯FOLFIRI vs FOLFIRI 序贯FOLFOX6,20.4,21.5,Tournigand C,

2、 ,J Clin Oncol. 2004,22(2):229-37,V308试验,.,4,CPT-11 = L-OHP in TTP 200: 183194,.,7,肿瘤血管生成与结直肠癌患者预后不良相关,在结直肠癌中，血管生成活跃使生存率降低,Sternfeld T, Foss HD, Kruschewski M, Runkel N. Int J Colorectal Dis.1999;14:272-276. Chen CN, Cheng YN, Liang JN, et al. Cancer Res. 2000;60:2892-2897.,.,8,结直肠癌抗VEGF治疗效应：肿瘤血管退化,

3、一项直肠癌患者的I期研究显示，单剂安维汀注射后能显著降低微血管密度 (p0.05),Willett, et al. Nature Med; 2004,10(2):1457, 2004,.,9,结直肠癌抗VEGF治疗效应：肿瘤血管正常化,在直肠癌患者中单剂安维汀治疗后显示安维汀使血管正常化：组织间压(IFP)从15.4 降至4.8mm Hg（p0.01）,IFP, mm Hg,患者,-2,2,6,10,14,18,22,26,30,3,4,5,6,7,8,9,10,11,治疗前,第12天,Willett, et al. Nature Med; 2004,10(2):1457, 2004,.,10

4、,结直肠癌抗VEGF治疗效应：肿瘤血管正常化,存活血管正常化：利于化疗药物分布 安维汀治疗后，肿瘤内CPT-11浓度增加了 46%,Wildiers H et al. Br J Cancer. 2003;88:1979-1986.,医学百事通，在线医生咨询,.,11,结直肠癌抗VEGF治疗效应：抑制血管新生,临床前模型研究显示，抗VEGF作用抑制肿瘤血管新生，从而抑制肿瘤生长 结直肠癌生长抑制3,Anti-VEGF agents: VEGF-Trap and AG013736. References: 1. Baluk P et al. Curr Opin Genet Dev. 2005;15

5、:102-111. 2. Inai T et al. Am J Pathol. 2004;165:35-52. 3. Warren RS et al. J Clin Invest. 1995;95:1789-1797.,Up to 90% reduction in growth of human colorectal cancer xenografts in mice3,Tumour volume (mm3),.,12,A+方案在结直肠治疗中的应用,.,13,一线 AVF2107g NO16966 ARTIST (BO20696) 二线 E3200 大型观察性研究 BEAT BRiTE,安维汀

6、用于转移性结直肠癌治疗的临床研究,.,14,安维汀mCRC一线治疗：AVF2107研究,Hurwitz, et al. NEJM 2004,* 停止入组（ IFL+安维汀组被证实疗效更好）,主要研究终点: OS 次要研究终点: PFS、安全性 方案： IFL：5-FU 500mg/m2静脉，LV20mg/m2，伊立替康125mg/m2，每周1次共4周，每6周重复 5-FU/LV：5-FU 500mg/m2静脉推注，LV20mg/m2，每周1次共6周，每8周重复 安维汀：5mg/kg，每2周1次,*,2000.9-2002.5,.,15,月,月,生存比例,0.2,20,0,10,30,0,0.8

7、,1.0,0.4,0.6,中位OS,IFL + 安慰剂 IFL + 安维汀,0.2,0,10,20,0,0.8,1.0,0.4,0.6,无进展生存比例,HR=0.54 (95% CI: 0.450.66) p0.001,IFL + 安慰剂 IFL + 安维汀,6.2,10.6,HR=0.66 (95% CI: 0.540.81) p0.001,15.6,20.3,中位PFS,与单用化疗比较，安维汀组显著改善PFS和OS,Hurwitz, et al. NEJM 2004,医学百事通,.,16,OS:亚组分析,安维汀组接受二线治疗患者：25.1个月 IFL组接受二线治疗患者：22.1个月,.,1

8、7,安维汀组显著提高缓解率,IFL+安慰剂,(n=411),IFL+安维汀,(n=402),ORR (%) 95%置信区间 CR (%) PR (%) P值,34.8 30.2 39.6 2.2 32.6,44.8 39.9 39.8 3.7 41.0 0.004,缓解持续时间 (月) 95%置信区间 P值,7.1 6.0 9.1,10.4 9.3 11.7 0.001,Hurwitz, et al. NEJM 2004,.,18,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,0 5 10 15 20 25,月,5.5,9.3,7.4,13.5,HR=0.44(95% CI: 0.290.67)

9、,HR=0.41(95% CI: 0.240.71),KRAS 突变型 (n=78, 34/44),KRAS 野生型 (n=152, 67/85),1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,0 5 10 15 20 25,月,p=0.0008,p=0.0001,无进展生存比例,无进展生存比例,不论KRAS状态，安维汀治疗均可显著延长PFS,Ince et al. JNCI 2005,.,19,13.6,19.9,17.6,27.7,HR=0.58(95% CI: 0.340.99),HR=0.69(95% CI: 0.371.3),0 5 10 15 20 25 30,月,月,0 5 10

10、15 20 25 30,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,生存比例,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,生存比例,p=0.25,p=0.04,KRAS 突变型 (n=78, 34/44),KRAS 野生型 (n=152, 67/85),Ince et al. JNCI 2005,不论KRAS状态，安维汀均有OS的获益,.,20,KRAS 野生型 p=0.006,KRAS 突变型 p=0.8,60,37,43,41,缓解率 (%),70 60 50 40 30 20 10 0,IFL + 安维汀 IFL + 安慰剂,不同KRAS状态的缓解率,Hurwitz et al. onc

11、ologist 2009,.,21,*p0.05,Hurwitz et al. NEJM 2004,安维汀安全性良好,.,22,AVF2107g是安维汀第一个III期临床研究，基于该研究结果，FDA批准其用于转移性结直肠癌治疗，成为美国首个获得批准上市的抗肿瘤血管生成药物 安维汀联合IFL一线治疗转移性结直肠癌，可显著改善患者的总生存期和无进展生存期 无论KARS状态，患者均有临床获益 安维汀安全性良好，不会加重化疗的毒性,AVF2107g 研究结论,.,23,安维汀mCRC一线治疗：NO16966研究设计,主要研究终点： 安维汀联合XELOX/FOLFOX4 的无进展生存期优于 XELOX/

12、FOLFOX4,最初为2组 开放标记研究,当安维汀III期数据公布后， 方案修改为 2x2 安慰剂对照研究,Saltz, et al. ASCO 2007,.,24,9.4,8.0,PFS estimate,7.9,10.4,总人群PFS 主要研究终点,持续治疗人群PFS 次要研究终点,月,HR=0.83 p=0.0023,HR=0.63 p0.0001,月,0,5,10,15,20,0,5,10,15,20,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,Saltz, et al. ASCO 2007,持续治疗患者PFS更优,.,25,FOLFOX4

13、或 XELOX + 安慰剂,FOLFOX4 或 XELOX + 安维汀,安维汀治疗组：总体患者和持续治疗患者的无进展生存曲线在接受治疗 大约6个月后开始分离 (见垂直箭头所示),安维汀组持续治疗人群: HR=0.63 (97.5% CI 0.520.75, p0.0001),05101520,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,无进展生存概率,无进展生存期（月）,安维汀组总体人群: HR=0.83 (97.5% CI 0.720.95, p=0.0023),Saltz, et al. ASCO 2007,PFS（总体和持续治疗患者）,.,26,Saltz, et al. JCO 200

14、8,安维汀安全性良好,.,27,NO16966 研究结论,NO16966达到主要研究终点：安维汀联合以奥沙利铂为基础的化疗方案可显著改善无进展生存期 维持安维汀治疗至疾病进展可显示最佳疗效，但即便安维汀与化疗联合应用至6个月，也显示有统计学差异的PFS获益 安维汀安全性特征与既往研究所报道的一致，胃肠道穿孔少见,.,28,NCCN指南：转移性结直肠癌治疗（2010 V2）,.,29,中国注册研究：ARTIST (BO20696)研究,既往未接受治疗的mCRC患者 (n=214),mIFL (n=72),安维汀 + mIFL (n=142),疾病进展,疾病进展,mIFL: 伊立替康，125mg/

15、m2，静脉滴注90分钟； 亚叶酸，20mg/m2，静脉推注12分钟 5-FU，500mg/m2，静脉滴注68小时 qw4，每6周重复 患者接受方案治疗直至出现疾病进展/死亡或不可耐受毒性反应 主要研究终点：无进展生存期，6个月无进展生存率,安维汀: 5mg/kg，静脉滴注，q2w,多中心、2:1随机对照、开放性临床研究,Z.Guan, et al. ASCO 2010,.,30,主要疗效终点：6个月无进展生存率,Z.Guan, et al. ASCO 2010,.,31,安维汀 + mIFL,mIFL,4.2月,8.3月,主要疗效终点：无进展生存期,Z.Guan, et al. ASCO 20

16、10,.,32,次要疗效终点：总生存期,Z.Guan, et al. ASCO 2010,.,33,次要疗效终点：客观缓解率,17.2%,35.3%,p=0.013,Z.Guan, et al. ASCO 2010,.,34,安全性结果：安维汀特别关注不良事件,* 没有4/5度不良事件报告,3度* 2(2.9) 1(1.4) 0 0 0 0 0 1(1.4),3度* 11(7.8) 1(0.7) 0 2(1.4) 5(3.5) 2(1.4) 0 1(0.7),Z.Guan, et al. ASCO 2010,.,35,ARTIST 研究结论,安维汀联合化疗用于一线治疗中国人群转移性结直肠癌：

17、无进展生存期明显延长 ，疾病进展或死亡风险下降； 6个月无进展生存率明显提高； 总生存期延长5个月； 客观缓解率提高1倍 ; 耐受性良好，3度及以上不良反应少见，并且临床易于处理 获益风险比支持安维汀联合化疗做为转移性结直肠癌的一线治疗,Z.Guan, et al. ASCO 2010,.,36,安维汀在二线治疗中的应用,.,37,E3200 研究设计,* 2003年2月停止入组（中期分析结果显示与含化疗组相比生存更差）,主要研究终点: 总生存率 次要研究终点: 总缓解率,Giantonio, et al. JCO 2007,.,38,安维汀组显著延长总生存期,Giantonio, et al

18、. JCO 2007,.,39,安维汀组显著延长无进展生存期,Giantonio, et al. JCO 2007,.,40,安维汀联合FOLFOX4显著提高缓解率,* FOLFOX4 + 安维汀 与 FOLFOX4相比: p0.0001,FOLFOX4 (n=271),FOLFOX4 + 安维汀 (n=271),安维汀 (n=230),客观缓解 (%)*,8.6,22.7,3.3,完全缓解 (%),0.7,1.7,0,部分缓解 (%),7.9,21.0,3.3,Giantonio, et al. JCO 2007,.,41,*包括心肌缺血与脑血管缺血,Giantonio, et al. JC

19、O 2007,安维汀安全性,.,42,E3200 研究结论,与单用FOLFOX4相比，安维汀联合FOLFOX-4可以使已接受过治疗的转移性结直肠癌患者 总生存期和无进展总生存期显著延长 客观缓解率显著提高 该研究结果支持安维汀联合FOLFOX4成为转移性结直肠癌的二线方案；,.,43,最新NCCN指南：转移性结直肠癌治疗（2010 V2）,初始治疗未含安维汀， 二线治疗可考虑用含安维 汀方案,E3200研究,.,44,大型观察性研究,.,45,932例死亡(截至1/21/07) 随访中位数： 19.6 月,采用 BBPn=642 （44%）,不采用 BBPn=531,进展后不再治疗n=253,可评价患者人数n=1953,首次进展人数 n=1445,医师决策-非随机化,BBP = 进展后使用安维汀,大型观察性研究 ：BRiTE 研究设计,Grothey et al. ASCO, 2007. Abstract