6、解热镇痛药和非甾体抗炎药.ppt

1、第六章解热镇痛剂和非甾体抗炎药，解热镇痛剂兼具抗炎作用。非甾体抗炎药既有镇痛作用，又有解热作用。少数药物，如扑热息痛，只是解热，镇痛作用，没有抗炎作用。第一节解热镇痛剂(Antipyretic Analgesics)解热镇痛剂作用于下丘脑体温调节中枢，使体温正常，对正常人没有影响。前列腺素(prostaglandine，PG)是引起热的物质，因此本药是下丘脑中抑制PG生物合成的药物。通过抑制花生四烯酸环氧酶起作用。发烧也有其他因素，主要是细胞内内源性白细胞柔道热源被各种因素刺激后释放。解热镇痛药只作用于外周痛(钝痛)，对外伤性疼痛和内脏痛不起作用。没有成瘾性。本教材将水杨酸、苯胺类、睾酮分类为

2、解热镇痛剂。水杨酸乙酰水杨酸(阿司匹林，亚斯皮里因)，2-(乙酰氧)苯甲酸，2-(乙酰氧)苯唑酸是水杨酸类的代表。水杨酸1838年从植物中提取的1860年合成，1875年应用林爽。从1899年开始应用Aspirin，其镇痛作用比水杨酸小。人们回到发现aspirin牙齿体内研究代谢水杨酸，水杨酸各种盐类，酯类和酰胺类。阿司匹林铝、lisinea cetyl salicylate、cetyl等。结构改造的另一个方面是水杨酸衍生物Diflunisal。1975年由默克开发。作用是阿司匹林(8-12h)的4倍，作用时间(8-12H)，刺激性小，进口了跨国药典。少量阿斯匹灵抑制血小板中血栓性TXA2的合

3、成，起到预防血栓形成的作用，极大地扩大了应用前景。一个多世纪以来，没有其他药能代替那个位置。但服用大量口服时，引起胃肠刺激，甚至胃出血，主要是羧基脱离的作用。深受阿司匹林水解、pH的影响，氧化后颜色逐渐加深，由粉-红-黑组成。阿斯匹灵的水溶液加热冷却，与三氯化铁溶液反应，呈紫红色。可以用作杂质检验方法。阿司匹林合成，本产品合成中经常出现的杂质有3种：1 .水杨酸；乙酰水杨酸酐。酯(3茄子)；乙酰水杨酸酸酐，过敏诱发，含量不能超过0.003%，可以导入原料水杨酸脱羧基产品苯酚和水杨酸苯基酯，原料无水乙酸酰化，乙酸苯基酯和水杨酸苯基酯。另外，苯酚和水杨酸苯酯可以用乙酰水杨酸苯酯反应。三种不能碳酸钠

4、溶解，药典规定必须检查碳酸钠中的不溶物。2 .苯胺对乙酰氨基酚，扑热息痛。1886年发现乙酰苯胺(acetanilide)起了解热镇痛作用，以后发现可能导致高速铁路血红蛋白及黄疸。毒性太大，为了降低副作用，被用作尿素化后产物苯那西汀牙齿临床和扑热息痛，咖啡因为复方的APC。威廉莎士比亚、咖啡因、咖啡因、咖啡因、咖啡因、咖啡因、咖啡因、咖啡因、咖啡因、咖啡因)对扑热息痛的毒性比帕罗西汀还小，目前已广泛应用于临床。但是也有引起肝肿瘤的报道，安全性值得关注。扑热息痛是乙酰苯胺和苯那西汀的代谢物质。合成与代谢扑热息痛体内代谢时主要是结合反应，55%到75%与葡萄糖醛酸相结合，20%到24%与硫酸相结合

5、，与轻微(乙酰)反矿相结合(巯基和苯酚的a-位相结合)。三氯化铁和有色，要按照药典规定检查对氨基苯酚，第二节非甾体抗炎药炎症是机体的防御，表现出红肿和疼痛。甾体抗炎药是抑制花生四烯酸的代谢抗炎、解热和镇痛的主要机制。除了苯胺以外，所有的东西都有抗炎、抗风湿作用，可以用来治疗风湿、类风湿性关节炎等胶原组织疾病。1 .吡唑酮类和3，5-吡唑二酮类3-吡唑仑：安提比林，1884年在奎宁类似物的研究中偶然发现。在吗啡的甲基氨基作用下，得到氨基比林，为了提高水溶性，到达了安内根。牙齿药物可能导致粒细胞缺乏症和白细胞减少症，已经使用得很少了。3，5-吡唑二酮类1946年合成苯妥英，发现解热镇痛作用弱，抗炎

6、作用强。关节炎治疗的突破性进展。副作用胃肠刺激，对过敏，肝脏和血象的影响。羟基保泰松(羟基水肿)是保泰松的活性代谢物质，1961年发现良好的抗炎作用，毒性等副作用轻比电子使用得更多。-酮波泰松(-ketophenylbutazone)，结构关系：活性与4位H的酸性关系密切。Metab.主要是与氧化(苯环和侧链)结合反应。2 .吲哚乙酸5-HT可能是炎症化学牙齿痛物质，其生物源是色氨酸(Tryptophen)，风湿患者体内的色氨酸代谢水平很高。考虑到这一点，合成了一系列吲哚衍生物350，发现了吲哚赖氨酸，以对抗5-HT。吲哚美辛是一种强大的镇痛消炎药，但其作用机制是抑制PG的生物合成。发现了包括

7、水林山等一系列衍生物后，以全药(亚砜代谢硫醚)进口了多国药典。与吲哚美辛的代谢脱甲基，脱苯甲酸，Glu相结合。3 .芳基丙酸研究植物生长兴奋剂，部分芳基乙酸抗炎作用，引进疏水基(isobutyl)，活性增加，成为首次推出Ibufenac牙齿的这种药物。引进发现a-胃甲基、增加布洛芬活动、毒性下降、风湿和风湿治疗、骨关节炎、强直性脊柱炎、神经炎、咽炎等临床使用。越是这样，甲酚酯越能减少胃肠刺激作用。由于布洛芬(S)-()活性强、无效的异构体通过体内转化，逐渐形成(S)-型，有人主张使用消化体，但由于患者的个人情况不同，牙齿代谢转化过程差异很大，因此该单一异构体也在1994年发行。Metab。of

8、 Ibuprofen代谢，主要发生在异丙基氧化allyl 3 2 1，连续布洛芬系列。例如：Fenoprofen、Flubiprofen、Ketoprofen和Naproxen。是光学活性药物。s()异构体。在抑制PG的生物合成方面，比aspirin低12倍，比phenylbutazone低10倍，比ibuprofen低4倍，比indomethacin低约300倍。6-甲氧基转移到其他位置，抗炎作用减弱，作为替代活性保存的小群体，羧基部分，如组活性降低，酒精、醛、酮抗炎作用仍然保留。纳布酮郑智薰酸性非甾体抗炎药，胃肠刺激最小。体内用代谢6-甲氧基萘乙酸激活。6-甲氧基萘乙酸对抑制关节中前列腺素

9、的合成非常有效。Nambumetone不影响prostaglandins在上述粘膜中的活动。这是一个成功设计前体药物的例子。代谢参考P197，还原，脱甲基氧化毒理学。SAR:a。具有羧基或羧基结构。b .当碳链延长时，羧基和扁平的方向环起到分离碳原子的作用。c .羧基a-位引入甲基，限制单个密钥的旋转，使其更适合受体，提高活性。d .方向环有一个或多个亲脂肪基团，肝胃-F，-Cl等电磁吸收也有利于激活。4 .o-氨基苯甲酸(灭活类)主要有二氯芬酸钠，代谢以羟基衍生物为主。合成方法也比较简单。类似的化合物是梅芬那酸(P191)、芬氯酸(chlofenaminc acid)、氟芬那酸、氟芬那酸(f

10、lufenamic acid)和甲。牙齿教材把它分为不同的种类。5 .西康流(Oxicams)大部分是半衰期长、长效的药。甲氧基钢属于选择性COX-2抑制剂。辛氏，略，解热镇痛药：掌握扑热息痛及其合成。确定阿司匹林及其合成(合成中引入的可能杂质)、性质、代谢等。掌握二氟尼流、贝诺酯、蛋黄酱。，非甾体抗炎药：掌握睾酮、保泰松和两者的代谢，了解睾酮保泰松，掌握吲哚梅辛，了解许林山。布洛芬和萘普生大师，以及熟悉其他布洛芬系列的这些构效关系；熟悉布洛芬代谢；了解甲芬那山。掌握疲劳纲，熟悉其他希纲类。前列腺素在体内几乎普遍存在于每个组织中，生物活性广泛而复杂。其中PGE2和PGI2通过扩张血管，提高血管通透性，增强其他炎症介质的炎症作用，促进炎