第3章 药物效应动力学.ppt

1、第三章 药物效应动力学,本章目录,第一节 药物的基本作用,第二节 药物剂量与效应关系,第三节 药物与受体,第一节 药物的基本作用,一、药物作用与药理效应 Drug action pharmacological effect,二、治疗效果（therapeutic effect）,三、不良反应（adverse reaction）,第一节 药物的基本作用,作用（action）：药物对机体的初始作用。 效应（effect）：初始作用引起的机体机能改变。,阿托品（-）M-R 扩瞳(mydriasis),action,effect,药物作用与药理效应,兴奋（excitation）： 使机体原有功能水平,抑

2、制（inhibition）： 使机体原有功能水平,药物效应的结果:,指药物在适当剂量时只影响机体的某种功能，而对其它功能影响很小或没有影响。,药物作用的选择性（selectivity）:,药物作用与药理效应,形成原因：1）药物在体内的分布不均 2）组织器官的结构不同 3）生化功能差异 意义：1）药物分类依据 2）临床选药基础,Note:,选择性与特异性不同。 例如，阿托品特异性阻断M-R，但却可影响心脏、平滑肌、眼和腺体。,药物作用的选择性,药物作用与药理效应,1、对因治疗（Etiological treatment） ： 消除致病因素,2、对症治疗（Symptomatic treatment

3、） ： 改善症状,二者的临床地位： “急则治其标，缓则治其本，标本兼治。”,治疗效果（therapeutic effect）,1. 副作用（side reaction）,在治疗量产生的与治疗目的无关的作用。,特点（properties）,1) 治疗量产生 2) 不严重 3) 与治疗作用可以互相转化 4) 可预知,不良反应（adverse reaction）,松驰平滑肌,扩瞳,阿托品(atropine),治疗作用,副作用,缓解胃肠绞痛,便秘,视力模糊,检查眼底,副作用,治疗作用,不良反应（adverse reaction）,2. 毒性反应（toxic reaction）,用药量过大或用药时间过长

4、引起的危害性反应。,1）急性毒性（acute toxicity）,损害循环、呼吸和神经系统。,2）慢性毒性 (chronic toxicity),损害肝、肾、骨髓、内分泌系统 三致反应：致癌、 致畸、致突变,不良反应（adverse reaction）,3. 后遗效应（residual effect）,血药浓度降至有效浓度以下时残存的效应。,4.停药反应（withdrawal reaction） 回跃反应（rebound reaction） 突然停药后原有疾病加剧。 例：长期服用可乐定停药次日血压即急剧升高,例：苯巴比妥催眠 次晨头晕、困倦,不良反应（adverse reaction）,5.

5、变态反应（allergic reaction）或过敏反应 （hypersensitive reaction）,6. 特异质反应（idiosyncrasy）,由于先天遗传异常所致的对某些药物高敏。,不良反应（adverse reaction）,本章目录,第二节 药物剂量与效应关系,一、剂量（dose / dosage）,第二节 药物剂量与效应关系,极量：,临床允许使用的最大剂量。有一次极量或一日极量。,剂量即用药的份量。按药物的效应由小到大，把剂量分为几种。,最小中毒量,最小致死量,不显效,0,图示：药物的各种剂量示意图,防治作用,剂量（ dose / dosage）,在一定的范围内药理效应与剂

6、量成正比。,量效关系常用量-效曲线（dose-effect curve，D-E曲线）表示。,（一）量反应的量效曲线,量反应（graded response）药理效应的强弱呈连续增减的变化，可用具体数量或最大反应的百分率表示，如血压等。,量效关系（dose-effect relationship）,量反应量效曲线的特点,（Properties of dose-effect curve of graded-response）,1、反映效应随剂量而变化的情况 2、效应可用实测值或最大效应百分数表示 3、剂量为横坐标时，量效曲线呈长尾S形，以对 数剂量为横坐标时，为对称S形曲线。 4、可通过测定药物的

7、效价强度和效能来评价药效。,量反应的量效曲线,Log C,E,E,C,长尾S型曲线,对称S型曲线,100%,50%,Emax,图： 药物作用的量效关系曲线,（A）,（B）,量反应的量效曲线,曲线分析(analysis of the curve)：几个特定位点,最小有效浓度（minimal effective concentration）,效能(efficacy)最大效应(maximal effect, Emax),半最大效应浓度 (concentration for 50% of maximal effect, EC50),斜率,较陡：药效较剧烈,较平坦：药效较温和,Log C,E,量反应的量

8、效曲线,最小有效量（minimal effective dose） 最低有效浓度（minimal effective concentration） 阈剂量或阈浓度（threshold dose or concentration） 能够引起效应的最小药量或最低药物浓度。,量反应的量效曲线,最大效应（maximal effect, Emax）效能(efficacy),随着药物剂量的增加，药物效应增强，当效应增加到一定程度后，若继续增加剂量而效应不再增强，这一药理效应的极限称为最大效应。,Efficacy(效能) refers to (内在活性)。,量反应的量效曲线,半最大效应浓度 （concent

9、ration for 50% of maximal effect, EC50）,引起50%最大效应的药物浓度。,效价强度（potency）,能引起等效反应的相对浓度或剂量。(即等效剂量比),量反应的量效曲线,效价强度： 氢氯噻嗪 呋噻米,效能： 呋噻米 氢氯噻嗪,剂量,每日尿排钠量 mmol,氢氯噻嗪,呋噻米,效价强度和效能的比较,量反应的量效曲线,图示：各种利尿药的效价强度和最大效应比较,量反应的量效曲线,质反应（quantal response）,药理效应以阳性或阴性，全或无（all-or-none）的方式表示，如死亡或生存，惊厥或不惊厥。,质反应的量-效曲线,质反应量-效曲线的特点,1、

10、表示效应的性质随剂量变化的情况，剂量由小 到大，效应从无到有。 2、观察各剂量组中某效应出现的百分率（频数） 3、求得所测指标的中值剂量（median dose），进 行药效及安全性评价。,质反应的量-效曲线,图示-质反应的量-效曲线,质反应的量-效曲线,半数有效量（median effect dose, ED50）,引起50%的实验动物出现阳性反应的药物剂量。,半数致死量（median lethal dose, LD50）,引起50%实验动物死亡的药物剂量,质反应的量-效曲线,反应数%,死亡数%,对数剂量,对数剂量,半数有效量（median effective dose , ED50 ),半

11、数致死量（median lethal dose , LD50 ),质反应的量-效曲线,治疗指数（therapeutic index, TI）,Therapeutic index is the ratio of LD50 to ED50.,TI,LD50,ED50,3,药物的半数致死量与半数有效量的比值。,三 、药物的安全性评价,A药与B药的TI相等。,但是否同样安全呢？,三 、药物的安全性评价,可靠安全系数（certain safety factor,CSF) CSF = LD1/ED991 安全范围： ED 95 - LD 5 之间的距离,结论：TI 评价药物安全性不完全可靠,三 、药物的安

12、全性评价,图示 - 药物效应和毒性的量效曲线,三 、药物的安全性评价,1、评价药效： 半数有效量（ED50） 效能（efficacy） 效价强度（potency） 2、评价药物的安全性 半数致死量（LD50） 治疗指数（therapeutic index, TI） 可靠安全系数（certain safety factor,CSF）,四、量效曲线的意义,本章目录,第三节 药物与受体,药物的作用机制（Mechanisms of Drug Action） 改变理化条件 影响细胞物质代谢 影响生理物质转运、递质释放、激素分泌 改变酶的活性 影响细胞膜离子通透 影响核酸代谢 影响免疫功能 非特异性作用

13、作用于受体,第三节 药物与受体,1、定义（definition）,受体是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质，能与特异性配体结合，并产生效应。,配体（ligands）,内源性配体: 神经递质(neurotransmitters ) 激素（hormones） 自体活性物质（ autocoid） 外源性配体（exogenous ligands）: drug,一、 受体（receptor）,2、受体特性（characteristics）,灵敏性（sensitivity）: 剂量小 特异性（specificity）： 结构要求高 饱和性（saturability）： 数目有限 可逆性（reversibil

14、ity）：结合后可解离 多样性（multiple-variation）：分布不同，效应不同,一、 受体（receptor）,二、受体与药物相互作用Drug-receptor interactions,药物与受体结合并产生效应需要二个条件： 1）亲和力（affinity）； 2）内在活性（intrinsic activity, ）,(一) 亲和力与效价强度(affinity potency),亲和力即药物与受体结合的能力，反映药物的效价强度，亲和力大，效价强度高。,一、 受体（receptor）,根据受体占领学说，药物与受体的相互作用可用以下公式表示：,平衡时的解离常数为KD,当全部受体被占领时

15、，效应达最大值Emax，当50%受体与药物结合时， KD D,亲和力与效价强度,KD表示药物与受体的亲和力，单位为摩尔，其意义是引起最大效应的一半时（即50%受体被占领）所需的药物剂量。KD越大，药物与受体的亲和力越小。,亲和力与效价强度,亲和力指数（pD2）(affinity index),在量效曲线上，亲和力指数是产生50%最大效应所对应的浓度的负对数。,KD的负对数称为亲和力指数，其值与亲和力成正比。,亲和力与效价强度,内在活性药物与受体结合后激动受体的能力。内在活性与药物的效能成正比。常用表示，0 1。,当两药亲和力相等时，其效应强度取决于内在活性强弱，当内在活性相等时，则取决于亲和力

16、大小。,(二）内在活性与效能,-lgC,E (%),pD2,a,b,c,亲和力：ab = c 内在活性：abc,内在活性与效能,-lgC,E (%),100,50,x,y,z,pD2x,pD2y,pD2z,亲和力：xyz 内在活性：x=y=z,内在活性与效能,激动药 (agonist)： 0 完全激动药 (full agonist）： =1 部分激动药 (partial agonist）： 1 拮抗药 (antagonist） =0 竞争性拮抗药（competitive antagonist）: 非竞争性拮抗药（noncompetitive antagonist）,三、作用于受体的药物分类,特

17、点（properties）,1、与激动剂可逆性竞争同一受体 2、降低激动药与受体的亲和力，而不降低内在活性。 3、产生何种效应取决于两者浓度 4、使激动剂的量效曲线平行右移，但Emax不变 5、可用拮抗参数（pA2）表示其作用强度,竞争性拮抗药,竞争性拮抗药和激动药合用： Emax不变 量效曲线右移,竞争性拮抗药,pA2 = - log 0.1,拮抗参数（pA2）,竞争性拮抗药,特点（properties）,1、与激动剂作用于不同受体 2、使激动药的亲和力与内在活性均 3、使激动剂的量效曲线右移，Emax,非竞争性拮抗药,非竞争性拮抗药和激动药合用： Emax下降，量效曲线右移,非竞争性拮抗药

18、,占领学说 修正：内在活性，储备受体 二态模型 解释药物分类 新概念：反向激动药,四、受体理论的演变,二态模型 Ri Ra DRi DRa,四、受体理论的演变,1、G蛋白耦联受体（G protein-coupled receptor） 2、配体门控离子通道受体（ligand-gated ion channel） 3、酪氨酸激酶受体 4、细胞内受体 5、其他酶类受体,五、受体类型（Types of receptors）,第一信使:多肽类激素、神经递质、细胞因子 第二信使：cAMP、cGMP、肌醇磷脂、钙离子 第三信使：生长因子、转化因子,六、细胞内信号转导,动态平衡维持机体内环境稳定 受体脱敏（receptor desensitization） 长期用激动药后，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性 下降的现象。 特异性脱敏：仅对某类激动药脱敏 受体磷酸化、受体内移 非特异