朱曼：抗菌药物PKPD与给药方案优化2014.8.3.ppt

1、抗菌药物PK/PD与给药方案优化,朱 曼解放军总医院 药品保障中心,抗菌药物的分类及作用机理,抑制细菌核酸形成 氟喹喏酮类（抑制DNA旋转酶） 利福霉素类（抑制mRNA） 氟胞嘧啶（抑制RNA） 丝裂霉素（抑制DNA） 灰黄霉素（抑制DNA）,作用核糖体30S亚基 抑制蛋白质合成 氨基糖苷类 四环素类,作用核糖体50s亚基 抑制蛋白质合成 大环内酯类 氯霉素类 林可霉素类,干扰细菌细胞壁合成 -内酰胺类 糖肽类 棘白菌素类 磷霉素,损伤细菌细胞膜 两性霉素B、制霉菌素 唑类抗真菌药 多粘菌素B和E 烯丙胺类,其它 磺胺类和对氨基水杨酸 （抑制细菌叶酸代谢） 异烟肼类 （抑制结核环脂酸合成）,药

2、代动力学（pharmacokinetics，PK）,指机体对药物的作用（What the body does to the drug）即药物体内过程。 包括药物的吸收、分布、代谢、排泄，这几个方面结合在一起决定着药物在血清、 体液和组织中浓度的时间过程，这一过程与药物的剂量有一定的关系。,PK参数,生物利用度（F） 峰浓度（Cmax） 达峰时间（Tpeak） 表观分布容积（Vd） 半衰期（T1/2) 血药浓度-时间曲线下面积(AUC),吸收,生物利用度（F） 峰浓度（Cmax） 达峰时间（Tpeak）,分布,药物脂溶性愈低，蛋白结合率愈高，易保留于血浆，表观分布容积V d 相对较小。如青霉素类

3、，头孢菌素类等。 氟喹诺酮类，大环内酯类，体内分布广泛，V d 较大。,代 谢,肝微粒体细胞色素P 450 酶系统是促进药物生物转化的主要酶即肝药酶，因遗传多态性和其他影响因素（如年龄、疾病、营养），酶水平或活性的个体差异较大。 许多大环内酯类（如红霉素）和氟喹诺酮类（如环丙沙星）对肝药酶有抑制作用，可干扰其他药物（如茶碱等）代谢而产生中毒症状。,排 泄,主要PK参数为药物消除半衰期（T1/2） 大部分抗菌药物经肾排泄，青霉素类和头孢菌素类大多品种、氨基苷类、氟喹诺酮类、磺胺类等主要经肾排泄；肾功能减退时，T1/2延长，应适当调整剂量。 大环内酯类、林可霉素类、利福平、头孢哌酮等主要经肝胆系统

4、。,药效学 (pharmacodynamics，PD),药物对机体的作用(What the drug does to the body)，着重于研究剂量与药理效应作用关系，即药物对机体的生理、生化及病理生理等功能影响。 也就是药物的作用机制以及药物浓度与药物效果、药物毒性的关系。,PD参数,最低抑菌浓度（MIC) 最小杀菌浓度(MBC)：是能使活细菌数量减少到起始数量的0.1%的药物最低浓度。该指标亦作为描述药物抗菌活性的主要定量指标。 抗生素后效应（PAE)：指细菌与抗生素短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应。,PD参数,对于G+球菌，所有抗生素都有PAE，对于G-菌，干扰

5、蛋白和核酸合成的抗菌药都有较长的PAE，这些抗生素包括氨基甙类、喹诺酮类、四环素类、大环内酯类、氯霉素类、利福平等。 短PAE 或无PAE： 见于-内酰胺类对G-菌。,抗菌药传统给药方案拟定的依据,给药量：以药效学（ PD）参数MIC为基础，拟定给药量（血药浓度为MIC90 值的2-10倍） 。 给药间隔时间：以药动学（ PK）的半衰期（t1/2）拟定。 缺点：把药动学与药效学分割地看待，而对于抗菌药物而言，研究抗菌药抗菌活性变化的时间过程最为重要。,PK和PD的关系,AUC,PK/PD参数,Relationship between Time above MIC and efficacy in

6、 animal infection models infected with S. pneumoniae,Craig. Diagn Microbiol Infect Dis 1996; 25:213217,TMIC的临界值,实现抑菌或杀菌效应的临界值 TMIC 40%,Pharmacodynamics of beta-lactam: the relationship between the time above MIC against S. pneumonia and H. influenza and bacteriologic curve,TMIC的临界值,Craig WA. Clin In

7、fect Dis, 1998, 26: 1-12,不同的-内酰胺类，最优化的药物暴露时间不同。,浓度依赖性抗生素的药效学参数,时间（h）,药物浓度,MIC,0,Peak:MIC 氨基糖苷,AUC:MIC(AUIC) 氟喹诺酮,Craig WA: Clin Infect Dis 26: 1-12, 1998. Ambrose PG, Owens RC, Grasela D: Med Clin North America. In-press.,优化给药方案之一：增加给药间隔,增加每日给药次数是使 TMIC(%)最大化的更高效率的方法。,PK/PD-MEPM 0.5g iv 30min-3h,100

8、.0 10.0 1.0,MIC,g/mL,30分钟点滴,3小时点滴,TMIC增加30,Dandekar, P.K. Pharmacotherapy, 2003; 23(8): 988-91.,优化给药方案之二：延长点滴时间或持续给药,头孢他定 1g q12h iv MIC = 8mg/L，TMIC仅37% 实现TMIC 40% A.增加剂量 1g q8h iv TMIC 61% B. 持续静脉给药 2g iv 24h 持续泵入 TMIC 100%,头孢他定分次与持续给药对TMIC的影响(12 例健康志愿者试验),持续静脉给药:提高TMIC，同时降低抗生素用量,Nicolau DP. Antim

9、icrob Agents Chemother, 1996, 40-61-64,氨基糖苷类抗生素和喹诺酮类药物的PK/PD异同,相同点： 浓度依赖性抗生素， 长PAE。 PK/PD评价参数为Cmax/MIC 和AUC0-24/MIC 。 氨基糖苷： Cmax/MIC对常见细菌期望值应在8 10以上。 喹诺酮类： AUC0-24/MIC对于G+菌：30 ，对于G-菌 : 100125 Cmax/MIC一般要求大于8 。,差异点： 氨基糖苷：耳、肾细胞对氨基糖苷类的摄取具有饱和性，增加药物浓度不会再增加摄取量，一日多次或持续静脉滴注时，尽管Cmax相对较低，但维持时间长，有较高比例的药物被肾皮质所摄

10、取，易造成蓄积中毒。 用药建议：日剂量不变的情况下，单次给药。 喹诺酮类：毒性作用呈浓度依赖性。日剂量单次应用有一定争议。FDA 通过了左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星单次给药。 用药建议：给药间隔时间可参考t1/2 、PAE、 Cmax/MIC 、AUC0-24/MIC ，多数为日剂量12次给药。,目前的抗菌药物治疗策略,使抗菌药物浓度高于MIC，用抗菌药物来对付在数量上占绝对优势的药物敏感菌。 少量的耐药突变体则由病人的免疫系统来清除 。,MSW理论与给药方案优化,细菌耐药的传统解释,目前治疗策略存在的问题,对于免疫抑制的患者，细菌只要发生一步耐药突变，就可能成为优势生长菌群而富集扩增，从而

11、导致耐药。 单次自发突变频率：10-7 (10-610-8) 人体感染部位细菌数量：可达到1010cfu 结果：许多耐药突变体出现。,防止细菌耐药的新策略,野生型,一步耐药突变体,两步耐药突变体,突变频率 10-7,突变频率 10-7,突变频率 10-14,（感染病灶中很少超过1010CFU的细菌数量,抗菌药物,防耐药变异浓度（Mutant Prevention Concentration，MPC）,当抗菌药物浓度高于耐药突变体的MIC时，细菌需要两次突变才能生长 双次突变的可能性是很小的：(10 -6 10-8)2 = 10-12 10-16,含抗菌药物的琼脂平板,接种 1010 细菌,无菌落生长,菌落生长,高于野生型菌株MIC的抗菌药物浓度,高于最耐药、第一步突变体 MIC的抗菌药物浓度,孵 育,防耐