从UFH到磺达肝癸钠.ppt

1、从普通肝素到磺达肝癸钠 安卓产品介绍,普通肝素的发现 (1916),1916年,年轻的医学生J McLean在试图鉴别促凝物质时发现了一种抗凝物质 。 他的导师W.H.Howell起初怀疑最终确认了学生的新发现一种可以阻止猫血体外凝固的物质。 W.H.Howell随后从犬肝脏中萃取该物质并将其命名为Heparin（希腊语中肝脏的意思）。,McLean 1942年在Coumbus Athletic Club,The Johns Hopkins University,肝素的首次临床应用(1938),1938年, Dr. Irving S. Wright (曾任美国心脏协会AHA主席）采用天然提取的

2、抗凝剂肝素，来治疗一个血栓静脉炎的患者，这是肝素的首次临床应用，两周后患者情况改善。,IIa,II,纤维 蛋白原,纤维蛋白 凝块,外源性途径,内源性途径,X,肝素作用机理的研究 (1968-1973),Xa,AT (抗凝血酶),肝素,肝素通过AT发挥作用,低分子肝素的发明 (1976),M. Petitou J.C.Lormeau Jean Choay 1923-1993,1976年由法国CHOAY研究所发明了全球第一个LMWH（低分子肝素），并在1978年获得专利，这就是那屈肝素（速碧林）。 LMWH（低分子肝素）的问世堪称抗凝治疗里程碑式的重大发现，并产生深远的影响。,切碎普通肝素低分子肝

3、素的发明(1976),UFH,LMWH,高亲和力的戊糖结构,物理：过滤 化学：解聚 酶学：肝素酶,肝素作用机理的研究(1976),肝素的抗IIa活性与肝素分子长度相关, 抗Xa活性与肝素分子长度无关,+,+, 5400 道尔顿,AT,AT, 5400道尔顿,IIa因子 (凝血酶),Xa因子,Xa因子/AT 复合物,IIa因子/AT 复合物,Xa因子/AT 复合物,:高亲和力的戊糖结构,o,COO OH,OSO3,OH,OR,NHSO3,COO OH,OH,OH,OSO3,NHSO3,OH,COO,OH,OSO3,OSO3,NHSO3,COO OH,OSO3,OH,OSO3,NHSO3,COO

4、OH,OSO3,OH,OR,NHSO3,o,AT结合所需的最小序列,规则区域,不规则区域,规则区域,规则区域,D,E,F,G,H,特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点(1982),人工合成的戊糖序列磺达肝癸钠1988年获得专利，商品名 安卓(Arixtra),增加活性的重要位点,AT结合的重要位点,不同抗凝药物的示意图,UFH,LMWH,磺达肝癸钠,高亲和力的戊糖结构,IIa,II,纤维 蛋白原,纤维蛋白 凝块,外源性途径,内源性途径,AT,Xa,AT,AT,抗凝血酶 (AT),Adapted from Turpie AGG et al. N Engl J Med. 2001;344:619.

5、 Prescribing Information for 安卓.,*安卓 通过与AT 结合而间接抑制Xa因子,安卓 作用机理安卓与AT 结合作用于Xa因子，可循环利用,Xa,循环利用,4500 道尔顿,15000 道尔顿,分子量,1728,安卓,LMWH,UFH,不同抗凝药物的分子量分布示意图,不同抗凝药物的蛋白结合率,UFH,LMWH,磺达肝癸钠,AT,血浆蛋白,AT,血浆蛋白,AT,血浆蛋白,X,蛋白结合率高,蛋白结合率低,蛋白结合率0,蛋白结合率降低，可以减少抗凝作用的个体差异，使得药代动力学更具可预测性。*,* Hirsh J, et al. Low Molecular Weight

6、Heparins. Fourth Edition,UFH-LMWH-戊糖(磺达肝癸钠),磺达肝癸钠是人工合成的化合物，特异性抑制Xa因子，不与血浆蛋白结合，与血小板无相互作用。 因此磺达肝癸钠药代动力学更具有可预见性，抗凝作用更容易掌控。,安卓的应用历史,1982：戊糖被首次化学合成 (Toulouse, France) 1988: 获得化合物专利（专利号：EP0084999B1） 2001: 安卓被批准用于骨科大手术后的VTE预防 2004: 安卓被批准用于VTE的治疗 2005: 安卓被批准用于腹部手术VTE的预防 2006: 安卓被批准用于内科病人的VTE预防 2007: 安卓被批准用于

7、ACS 2008: 安卓在中国上市,磺达肝癸钠的临床循证过程,治疗VTE,治疗DVT和PE REMBRANDT MATISSE-DVT MATISSE-PE,预防VTE,骨科大手术 PENTATHLON PENTATHLON 2000 PENTAMAKS EPHESUS PENTHIFRA PENTHIFRA PLUS 内科患者 ARTEMIS 腹部手术 PEGASUS APOLLO,治疗ACS,治疗NSTEMI和STEMI PENTALYSE PENTUA ASPIRE OASIS 5 OASIS 6, 50 000 例患者,PENTATHLON 2000,PENTAMAKS,PENTHIF

8、RA,EPHESUS,III期骨科临床研究 7,344 患者,Ephesus N = 1817,Pentathlon 2000 N = 1584,Penthifra N = 1250,Pentamaks N = 724,总体减少,% odds reduction,安卓 更优,依诺肝素 更优,-100,-80,-60,-40,-20,20,0,40,60,80,100,58.5%,28.1%,61.6%,63.1%,55.3%,P = 0.000000000000000001,对近端DVT的总体减少达57.4% CI: 72.3 - 35.6; p = 10-6,Turpie et. al. A

9、rch Intern Med 2002: 162: 1833-40,在所有类型骨科大手术中安卓均较依诺肝素有更卓越疗效,安卓预防骨科大手术后DVT/PE疗效优于依诺肝素,N=2,703*,N=2,628*,RRR:50%,荟萃分析 N=7,344,*可用于评估的病人数 基于四项比较安卓2.5mg和依诺肝素（根据欧洲说明书自术前开始40mg每日一次，或根据美国说明书自术后开始30mg每日两次）,50% DVT+PE P0.001,Turpie AGG, et al. Arch Intern Med 2002;162:183340,OASIS 5:41个国家的多国、多中心随机双盲研究,20,078

10、 UA/NSTEMI患者,磺达肝癸钠 2.5 mg s.c. od up to 8 days,随机化,依诺肝素 1 mg/kg s.c. bid for 2-8 days 1 mg/kg s.c. od if ClCr30mL/min,1. Michelangelo OASIS 5 Steering Committee. Am Heart J 2005;150:1107.e1-.e10 2. OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 1464-76,纳入统计分析 20,066 (99.9%) 第9天失访9: 磺达肝癸钠: n=7 依诺肝素: n=5,阿司匹林、氯吡

11、格雷、GP IIb/IIIa抑制剂,根据当地实际情况制定导管/PCI计划,OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76,48% 大出血 P0.001,OASIS 5研究治疗9天的大出血风险,时间（天）,累计风险,0.0,0.01,0.02,0.03,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,风险比 0.83 95% CI 0.71-0.97 P=0.022,依诺肝素,磺达肝癸钠,OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76,17% 30天死亡率 P0.001,

12、OASIS 5研究治疗30天死亡事件,OASIS 5研究显示9天时出血率较低能够转化为长期死亡率下降,180天时死亡例数,OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006,ACS患者大出血与院内死亡风险增加有关,Moscucci et al. Eur Heart J 2003;24:1815-23,OR (95% CI) 1.64 (1.18 to 2.28)*,0,所有ACS,UA,NSTEMI,STEMI,10,20,30,40,*,*,*,*,5.1,18.6,3.0,16.1,5.3,15.3,7.0,22.8,院内死亡率 (%),院内大出血,Yes,N

13、o,GRACE研究：n=24,045,*校正过其他并存的疾病，临床表现和医院治疗以后 *p0.001 与未校正的死亡率比较存在显著差异,NSTEMI患者出血与30天的存活率下降有关,Rao et al. Am J Cardiol 2005;96:1200-1206,N=26,452 ACS患者来自GUSTO IIb, PURSUIT和PARAGON A114: 774 - 782; published online August 14 2006,风险 5倍,0,2,4,6,8,10,12,14,0,5,10,15,20,25,30,出血,未出血,累计事件发生率( % ),OASIS 注册、 O

14、ASIS-2及CURE研究(n=34146),GRACE研究：所有ACS患者大出血相关的危险因素多变量分析,Moscucci et al. Eur Heart J 2003;24:1815-23,磺达肝癸钠显著降低肾功能不全患者的9天大出血发生率,大出血,40,60,80,100,120,140,0.02,0.04,0.06,0.08,0.10,依诺肝素 (根据肾功能调整剂量),磺达肝癸钠,Fox KAA. Ann Int Med 2007;147:304-310,* 肌酐清除率20mL/min 的患者禁用磺达肝癸钠,肾小球滤过率(GFR) ml/min/1.73 m2,磺达肝癸钠降低肾功能不

15、全患者的死亡率,Fox KAA. Ann Int Med 2007;147:304-310,*肌酐清除率20mL/min 的患者禁用磺达肝癸钠,P0.002,专家评述：OASIS 5 与磺达肝癸钠,就我而言，磺达肝癸钠能使出血和死亡率都下降, 毫无疑问优于依诺肝素。 Dr. Shamir Mehta The Project Director of the MICHELANGO OASIS 5 programs，CAN,OASIS 5研究提醒我们要避免出血，从而改善疗效、降低死亡率 -Dr. Christopher P.Cannon Senior Investigator, Brigham an

16、d Womens Hospital，USA,安卓：同时减少血栓事件与出血事件的发生,安全性,疗效,肝素诱导的血小板减少症(HIT)的作用机理,免疫球蛋白G抗体(IgG),肝素,血小板因子4 (PF4),Warkentin T. HIT Lessons learned. Journal of Pathophysiology of Haemostasis and Thrombosis;2006 ( 1-2);50-7,免疫复合物与 血小板Fc受体结合,血小板减少症 血栓,免疫复合物 (PF4-肝素-IgG),血小板激活 血小板聚集 凝血系统激活,大规模回顾性队列分析抗凝药对血小板减少(TCP)的影

17、响,对照组TCP发生率为1.0%，治疗组为1.7%，p0.0001。 磺达肝癸钠组与对照组相比无差异，p=0.13。 其余治疗组TCP较对照组均明显升高，*p0.0001,比值比,LE Happe, et al. J Thrombosis 133;71S-105S,安卓: 与血小板无相互作用，避免HIT风险,安卓 浓度 (g/mL),0.05,0.10,0.15,0.20,0.25,0.30,0.35,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,Time (h),迅速起效, 完全吸收, 半衰期长,Donat et al. Clin Pharmacokinet. 2002;4 (Sup

18、pl 2):1-9.,1840岁健康男性单剂皮下注射安卓 2.5 mg后血浆浓度时间数据,安卓 一日一次用药安卓半衰期1721小时，具有可预见的药代动力学数据,抑制凝血酶产生率 (%),抗Xa因子 (单位/ml),10,20,30,40,50,60,70,0,0.0,2,3,4,5,Adapted with permission from Lormeau JC, Herault JP. Thromb Haemost. 1995;74:1474-1477.,健康志愿者单次皮下注射4000, 8000 和 12,000单位的抗Xa因子的磺达肝癸钠后取血标本。凝血酶生成的体外及离体研究结果。,1,安卓无需调整剂量安卓的抗凝作用具有“饱和效应”,ATIII得到充分利用后，增加安卓浓度不会增加抗凝作用,安卓的用法用量,2.5mg 一日一次 皮下注射 无需根据体重调整剂量 不需 aPTT 监测,进行PCI的患者如何使用安卓,PCI分为紧急PCI（120分钟以内）与择期PCI 紧急PCI术前以及术中不能使用安卓， STE