CML--曾主任幻灯.ppt

1、,CML一线伊马替尼治疗后的转换治疗,宿州市立医院血液科 马圣宇,目 录,指南的推荐 二代TKI二线治疗的数据解读 二代TKI 尼洛替尼及达沙替尼的选择 其他治疗方法的选择,1.中国慢性髓性白血病（CML）诊疗指南(2013).2.中华医学会血液学分会. 中国血液学杂志. 2011;32(6):426-432,2013年中国CML指南-CML慢性期伊马替尼一线治疗后调整强调了疗效不佳时应及时更换二代TKI,2013ELN 伊马替尼， 尼洛替尼和达沙替尼一线治疗的疗效评价标准,红色= 细胞遗传学反应,转换治疗！,Baccarani M, et al. Blood 2013; 122: 885-8

2、92.,等待 117(21):5600-6,非血液学AEs是引起伊马替尼不耐受最常见的原因，结果表明伊马替尼-尼洛替尼非血液学AEs交叉不耐受发生的频率非常低,Blood. 2011 May 26;117(21):5600-6,换用尼洛替尼治疗后，曾经出现的不良反应可能不再出现,皮疹/皮肤毒性,体液潴留,腹泻,肝脏毒性,肌痛/关节痛,27,0,19,0,2,1,0,11,6,10,0,10,20,30,40,接受伊马替尼治疗出现副作用的患者 换用尼洛替尼后出现这些副作用的患者非常少,发生率（%）,慢性期患者（N = 95）/加速期患者（N=27）,Cortes JE, et al. Blood

3、. 2011;117(21):5600-6.,TAS1508259,不耐受伊马替尼转换治疗的条件： 持续存在格列卫相关的3/4级不良事件（AE），最佳支持疗法无效 持续存在格列卫相关的2级不良事件，最佳支持疗法无效 持续 1个月，或 格列卫减量超过3次,什么时候转换达希纳治疗？,小 结,大多数患者转化至尼洛替尼后改善或消除了伊马替尼相关AE 转换至尼洛替尼后可获得更深分子学反应 换用尼洛替尼后大多数患者生活质量改善,二线治疗 -疗效不满意部分,15,ENESTcmr ：CML-CP 和仍有残留病变的患者转换为尼洛替尼更易获得深层分子学反应,入组标准: Ph+ CML-CP 患者经伊马替尼治疗2

4、年 CCyR 仍可检测到BCR-ABLa,CCyR，完全细胞遗传学反应； Ph+，费城染色体阳性；QD，一日一次 a 通过实时定量聚合酶链反应 （RQ-PCR），敏感性 4.5 logs b 依据先前伊马替尼治疗时间（ 36个月或 36个月）和先前干扰素治疗时间（无， 12个月或 12个月）随机分层 c 依据研究计划，从尼洛替尼到伊马替尼的交换是不允许的,研究治疗时间: 4年,尼洛替尼 400 mg BID (n = 104),交换c,伊马替尼维持相同剂量(n = 103),尼洛替尼 400 mg BID (n = 46),随机b, 2年伊马替尼400-600 mg QD,伊马替尼组患者在下列

5、情况下允许换用尼洛替尼400 mg BID： 24个月仍可检测到的BCR-ABL 任何时间：依据治疗标准，治疗失败或确定（ 2 连续评估）丧失治疗反应（主要分子学反应 MMR; BCR-ABLIS 0.1%) 46名因以下原因换用尼洛替尼400 mg BID：研究治疗2年后仍可检测的BCR-ABL（n = 41），治疗失败（n = 3），或不可检测到BCR-ABL（n = 2） 主要终点：在第3年BCR-ABL检测不到的率，使用 RQ-PCR 敏感性 4.5 logs 次要和探索性终点包括在或到达选定时间点的MR4.5 率（总率或相对基线反应水平率），一段时间内BCR-ABLIS水平，无事件生

6、存率（EFS）， 生存率和安全性,Hughes TP, et al. Haematologica. 2015;100:abstract P229.,试验结束时患者状态,未完成分配药物的试验,患者数，n,完成分配药物的试验,未完成分配药物的试验,完成分配药物的试验,Hughes TP, et al. Haematologica. 2015;100:abstract P229.,获得MR4.5患者比例, %,P = .0006a,到12个月,到24个月, 21%,到36个月, 19%,P = .0020a, 22%,n,P = .0015a,仅考虑换药前治疗反应时，伊马替尼组中28%基线时未获得M

7、R4.5患者在48个月时获得MR4.5,基线未获得MR4.5 患者中，MR4.5累积发生率（除换药后获得的反应）,到48个月, 24%,P = .0004a,a P 值极小并仅提供描述性结果,Hughes TP, et al. Haematologica. 2015;100:abstract P229.,首次获得MR4.5的时间（ITT人群）,获得MR4.5的中位时间在尼洛替尼组是24.0个月在伊马替尼组在48个月时仍未获得MR4.5,Hughes TP, et al. Haematologica. 2015;100:abstract P229.,换用尼洛替尼治疗的患者中BCR-ABLIS 水

8、平随时间 变化情况(n = 46),尽管在BCR-ABLIS 水平既往伊马替尼治疗中保持相对稳定，换用尼洛替尼治疗后迅速下降，（图 6）；其中13例（28%）使用尼洛替尼在3-4年研究治疗中首次获得MR4.5,100,10,1,0.1,0.01,0.001,0.0001,0.00001,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,45,48,MR4.5,月,n = 46,n = 45,n = 44,n = 46,n = 44,n = 45,n = 43,n = 43,n = 43,n = 42,n = 41,n = 41,n = 40,n = 40,n =

9、 37,n = 38,n = 35,MMR,BCR-ABLIS, %,Hughes TP, et al. Haematologica. 2015;100:abstract P229.,维持伊马替尼治疗的患者中BCR-ABLIS 水平随时间变化情况 (n = 37),适合换药但仍维持伊马替尼治疗的患者BCR-ABLIS 水平在24到48个月相对稳定 ； 其中8例（22%）使用伊马替尼在3-4年研究治疗中首次获得MR4.5,100,10,1,0.1,0.01,0.001,0.0001,0.00001,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,45,48,BC

10、R-ABLIS, %,月,n = 36,n = 37,n = 36,n = 37,n = 37,n = 37,n = 36,n = 37,n = 36,n = 35,n = 35,n = 36,n = 35,n = 33,n = 31,n = 27,n = 23,MR4.5,MMR,Hughes TP, et al. Haematologica. 2015;100:abstract P229.,获得CCyR(0% Ph+)的CML-CP患者 ，但伊马替尼治疗18个月仍未获得MMR,入组,Nilotinib 400 mg BID (N = 45),BID, twice daily.,24个月终期

11、分析,日本一项IV期，多中心，单臂，非盲研究,12个月中期分析, All patients. Postbaseline mutational analyses were performed retrospectively on patient samples.,月,SENSOR 研究：CML-CP患者伊马替尼治疗获得次佳分子学反应换用尼洛替尼的临床疗效,EHA 2015 Abstract E1101,1-24个月分子学反应,12个月MMR 率、MR4率、MR4.5率分别为51.1% (95% CI, 35.8%-66.3%) 、6.7% (95% CI, 1.4%-18.3%)、4.4% (9

12、5% CI, 0.5%-15.1%), 24个月月 MMR 率、MR4率、MR4.5l率 分别为 66.7% (95% CI, 51.0%-80.0%) 、11.1% (95% CI, 3.7%-24.1%)、6.7% (95% CI, 1.4%-18.3）,EHA 2015 Abstract E1101,累积MMR率、MR4率、MR4.5率,24个月累积MMR率、MR4率、MR4.5率分别为75.6%, 13.3%, and 6.7% 持续MMR率为51.1% (95% CI, 35.8%-66.3%),Note: In this graph, samples with ABL1 76,80

13、0 copies were not considered as MR4.5,EHA 2015 Abstract E1101,EHA 2015 Abstract E1101,随时间变化a，BCR-ABL/ABL1 IS 水平(%),a 数据是不同时间点的数值，并非累计值(灵敏度 4.5-log). b 中位值, 直线延长范围为25%-75%.,0-24个月期间，中位BCR-ABL比率随时间下降，并且在转换为尼洛替尼（0-3个月）后立即急剧下降,根据24个月分子学反应水平分析分子学动态变化a,a Lines represent individual patient data. b Disconti

14、nued patients are included,大部分24个月获得MMR, MR4, or MR4.5的患者是在较早时间点获得的该分子学反应 1例患者（新出现T315I突变）BCRABL1/ABL1IS 10%,该患者在5.4个月时进展为急变期，在9.4个月时死亡；无其他患者在研究中出现疾病进展或死亡 。,EHA 2015 Abstract E1101,尼洛替尼治疗CML非干预性研究,ASH 2015,NOVEL：台湾12家中心开展的开放，单臂，伊马替尼耐药不耐受CML慢性期和加速期患者转为尼洛替尼 治疗的非干预性研究 85名患者（慢性期76名，加速期9名）被纳入，中位年龄47岁（21-

15、85岁），男性占56.5%，中位病程20.3月（1.4-287.7月）， 19名患者曾接受过达沙替尼治疗 转换治疗时，52名（61.2%）患者进行了BCR-ABL突变检测，7名（8.2%）患者检出突变，包括为E450G，E543A,F317L,F486S,G250E,M244V,M351T,54名（63.5%）患者完成观察研究 换药时检出BCR-ABL突变组患者，获得MMR中位时间为37月，无突变及未检测患者组为16.9月 AP患者中位OS 42.3月（95%CI，4.4-42.3），PFS42.3月（95%CI，3.3-42.3）,Ching-Yuan Kuo. et al. ASH 201

16、5 Abstract 1593,研究设计 澳大利亚多中心研究，共纳入210例新诊断的CML-CP患者 所有患者接受伊马替尼600mg/d治疗，第22天时检测药物浓度，如果1000ng/mL，则将剂量提高至800mg/d 定期评估分子学反应（BCR-ABL：3个月10%；6个月1%；12个月0.1% ） TOPS研究*发表前，相应时间未达到分子学反应的患者允许先提高一次伊马替尼剂量再换药（队列1），TOPS研究发表后改为未达到分子学反应直接换用二代TKI（队列2）,*TOPS研究即TKI优化和选择研究，于2010年发表，是一项对伊马替尼400mg/d和800mg/d进行比较的III期随机对照研究

17、，该研究显示，在CML-CP患者中，为达到MMR的治疗目标，使用800mg/d伊马替尼并无额外获益，且800mg/d伊马替尼难以长期维持 Blood. 2015 Feb 5;125(6):915-23.,TIDEL-II研究：根据312个月的分子学反应调整治疗,Blood. 2015 Feb 5;125(6):915-23.,TIDEL-II研究：根据312个月的分子学反应调整治疗,该调整方案总体疗效较好 12个月MMR率：60.9%，24个月MMR率：78.1%，24个月CMR率：25.2% 32例患者（15%）换用二代TKI后获得MMR,Blood. 2015 Feb 5;125(6):9

18、15-23.,TIDEL-II研究,TIDEL-II研究,使用伊马替尼一线治疗，选择适当的换药时机换用二代TKI，可以取得优秀的分子学反应和生存结果； 基于疗效、安全性和经济考量，这样的治疗策略可能优于二代TKI普遍使用于一线的治疗方式。,Yeung DT. et al Blood. 2015 Feb 5;125(6):915-23.,单中心回顾性研究，共纳入20052012年未经选择的新诊断CML-CP患者共91例 所有患者接受标准伊马替尼400mg/d治疗 剂量调整方案： 20052009年，伊马替尼治疗6个月未获得部分细胞学反应和/或12个月未获得CCyR的患者将伊马替尼剂量提高至600

19、800mg/d 20092011年，符合ELN指南2009版指南中“反应不佳（Suboptimal）”标准（3个月未获得CyR即Ph+95%；6个月未获得PCyR即Ph+35%；12个月PCyR即Ph+1%35%）的患者提高伊马替尼剂量 20112012年，伊马替尼治疗期间未获得最佳反应（Optimal）的患者均直接换用二代TKI（达沙替尼和尼洛替尼） 在研究的最后几个月，伊马替尼治疗3个月BCR-ABLIS10%的患者也直接换用二代TKI,研究设计,33例患者调整治疗的原因,意大利回顾性研究：312个月反应不佳的患者早期调整治疗,剂量调整方案： 20052009年，伊马替尼治疗6个月未获得部

20、分细胞学反应和/或12个月未获得CCyR的患者将伊马替尼剂量提高至600800mg/d 20092011年，符合ELN指南2009版指南中“反应不佳（Suboptimal）”标准（3个月未获得CyR即Ph+95%；6个月未获得PCyR即Ph+35%；12个月PCyR即Ph+1%35%）的患者提高伊马替尼剂量 20112012年，伊马替尼治疗期间未获得最佳反应（Optimal）的患者均直接换用二代TKI（达沙替尼和尼洛替尼） 在研究的最后几个月，伊马替尼治疗3个月BCR-ABLIS10%的患者也直接换用二代TKI,Cerrano M. et al Am J Hematol. 2013 Oct;8

21、8(10):838-42.,该组患者的总体治疗反应较好，12个月CCyR率为86%，24个月CCyR率为93%；12、24和48个月的MMR率分别为44%、69%和87%，随访期间（中位时间：57个月）共有62%的患者达到MR4.0 共有22例CML-CP患者换用二代TKI达沙替尼、尼洛替尼或伯舒替尼，其中16例获得稳定的MMR，10例获得MR4.0，6例患者仅获得CCyR,22例换用二代TKI患者的治疗反应,根据312个月的治疗反应早期换用二代TKI的策略总体疗效较好,Cerrano M. et al Am J Hematol. 2013 Oct;88(10):838-42.,意大利回顾性研

22、究,研究结果提示一线伊马替尼治疗，将不耐受和细胞遗传学/分子生物学反应不佳的患者及时换用二代TKI，和一线使用二代TKI可能同样有效（MMR，MR4.0，PFS），但是在不良反应管理、总体费用等方面可能具有优势。,Cerrano M. et al Am J Hematol. 2013 Oct;88(10):838-42.,国内单中心尼洛替尼早期转换数据,Hematology. 2015 Jul 17. Epub ahead,一线伊马替尼治疗的患者 n=495,治疗3个月,3个月时 BCR-ABL1 10% n=117,根据2013年ELN指南,46例患者处于警告栏,26例患者继续使用伊马替尼,

23、20例早期换用尼洛替尼,Hematology. 2015 Jul 17. Epub ahead,国内单中心尼洛替尼早期转换数据,78例患者处于失败栏,25例患者继续使用伊马替尼,53例患者换用2G-TKIs,其中11例增加至600mg/d,8例增加至800mg/d,46例换用尼洛替尼,7例换用达沙替尼,失败组IM治疗6月与2-TKIs治疗3月时分子学检测结果,Hematology. 2015 Jul 17. Epub ahead,继续用伊马替尼组,换用2代TKIs组,失败组继续IM治疗与换用2-TKIs疗效比较,Hematology. 2015 Jul 17. Epub ahead,警告状态组

24、IM治疗6月与2-TKIs治疗3月分子学结果,Hematology. 2015 Jul 17. Epub ahead,继续用伊马替尼组,换用尼洛替尼组,警告状态组继续IM治疗与换用2-TKIs疗效比较,82.1% vs. 41.2%,61.5% vs 18.6%,Hematology. 2015 Jul 17. Epub ahead,警告状态组继续IM治疗与换用2-TKIs疗效比较,82.1% vs. 41.2%,61.5% vs 18.6%,Hematology. 2015 Jul 17. Epub ahead,中位随访34个月，虽然PFS、EFS在继续服用伊马替尼组VS换用尼洛替尼组之间无

25、显著统计学差异，但是，在继续服用伊马替尼组出线2例(7.7%, 2/26)急变期进展病例，在换用尼洛替尼组未出现疾病进展病例。,小 结,疗效不佳、失败、不耐受的情况下转换二代TKI治疗，取得更好的疗效 越早转换，疗效越好 不主张增加伊马替尼剂量 一线伊马替尼治疗洽当的转换治疗可以取得二代TKI一线治疗相似的疗效,目 录,指南的推荐 二代TKI二线治疗的数据解读 二代TKI 尼洛替尼及达沙替尼的选择 其他治疗方法的选择,2013年中国CML指南-二代TKI的选择进一步强调根据激酶突变指导用药,1.中国慢性髓性白血病（CML）诊疗指南(2013). 2.NCCN Clinical Practice

26、 Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines ). Chronic Myelogenous Leukemia（Version 4.2013）,二代TKI 的 选 择,均可引起QT间期的延长,胰腺炎病史的患者避免使用尼洛替尼； 对于存在包括外周动脉闭塞性疾病在内的血管方面疾病高危因素的患者，在尼洛替尼使用之前以及使用过程中应当严格评估风险并密切观察；明确合并外周动脉闭塞性疾病患者禁用尼洛替尼；,达沙替尼应用引起浆膜腔积液、出血症状的发生比例较高； 合并肺动脉高压患者禁用达沙替尼；,T315I,F317L/V/I/C，V299L，T315A,Y253H，E255

27、K/V，F359C/V/I,合并症用药,二者均耐药,尼洛替尼有效,达沙替尼有效,二种TKIs均应避免 合并使用CYP3A4 诱导剂或抑制剂,达沙替尼使用过 程中应避免长期 合并使用质子泵及 H2受体阻断剂,尼洛替尼为CYP2C8、 CYP2C9、CYP2D6 以及UGT1A1的竞 争性抑制剂,药物选择的规范化：施达赛是唯一具有急变期适应症的二代TKI,治疗伊马替尼耐药或不耐受CML,尼洛替尼（达西纳）中国产品说明书 达沙替尼（施达赛）中国产品说明书,45,目 录,指南的推荐 二代TKI二线治疗的数据解读 二代TKI 尼洛替尼及达沙替尼的选择 其他治疗方法的选择,其他治疗方法的选择,伯舒替尼、普

28、那替尼 有条件的病人同时建议Allo-Hsct 新药临床试验 进展期的病人联合化疗 TKI联合干扰素治疗慢性期 阿糖胞苷联合干扰素,转换二代TKI治疗的时机及二代TKI的选择（总结）,疗效不佳、失败、不耐受的情况下转换，越早转换，疗效越好，不主张增加伊马替尼剂量。 患者追求目标较高达UMRD可以考虑（但转换后有可能不耐受或达不到更高的目标） 根据适应症、突变类型、合并症、合并用药的情况、医保政策、援助政策、年龄及经济花费等充分考虑选用不同的二代TKI. 有条件的病人建议Allo-Hsct,谢 谢,尼洛替尼400mg,伊马替尼400-600mg,对于在基线时并未达到MMR的患者 转换尼洛替尼治疗

29、后，更多患者达到MR4.5甚至检测不到Bcr-Abl转录本,在2年的随访中，留在伊马替尼组的患者，没有1例达到确认的MR4.5，也没有1例达确认无法检测到Bcr-Abl转录本 转换到尼洛替尼治疗组后，诱导了更深层次的分子学缓解,Hughes TP, et al. Blood.2014;124(5):729-36.,TAS1508259,换用尼洛替尼治疗后，曾经出现的不良反应可能不再出现,皮疹/皮肤毒性,体液潴留,腹泻,肝脏毒性,肌痛/关节痛,27,0,19,0,2,1,0,11,6,10,0,10,20,30,40,接受伊马替尼治疗出现副作用的患者 换用尼洛替尼后出现这些副作用的患者非常少,发

30、生率（%）,慢性期患者（N = 95）/加速期患者（N=27）,Cortes JE, et al. Blood. 2011;117(21):5600-6.,TAS1508259,NCCN 2014 122(6):872-84. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Chronic Myelogenous Leukemia. V1.2015.,ELN指南并未推荐3个月未达到治疗目标的患者转换治疗,Between optimal and failure, there is an intermediate warning zone requiring more frequent monitoring. 一线伊马替尼、尼洛替尼治疗，介于治疗失败和疗效满意之间，为警告区域，需更频繁监测。,Howe