天然药用高分子材料及其衍生物.ppt

1、Chapter 3 天然药用高分子材料及其衍生物,本章内容,3.1 概述,3.1 概述,一 天然药用高分子材料的定义 自然界存在的可供药物制剂作辅料的高分子化合物 衍生物：物理、化学、生物改性加工产物,结构破坏,分子切断重排氧化引入取代基,植物、动物、藻类,二 天然药用高分子材料的分类 1 化学组成：多糖类、蛋白质类、其它 2 原料来源：淀粉、纤维素、甲壳素及其衍生物 3 加工制备：天然、生物发酵酶催化、衍生物,三 天然药用高分子的特点 共性：无毒、应用安全、性能稳定、成膜性好、生物相容性好、价格低廉传统制剂 特殊：现代剂型和给药系统 缓控释制剂、纳米药物制剂、靶向给药系 统和透皮治疗系统,3

2、.2 多糖类天然药用高分子,关于多糖 定义：多个单糖分子脱水、缩合苷键连接 均多糖：一种糖基聚合而成淀粉、纤维素、甲壳素 中性多糖 杂多糖：两种或两种以上糖基聚合而成果胶、海藻酸 酸性多糖 特点：分子量大、无定性粉末或结晶，苷键可水解，无甜味，有旋光性，无变旋现象,一 淀粉 1 结构 （1） 直链淀粉1020胶淀粉 （2 ) 支链淀粉8090糖淀粉 结构单元： D吡喃型葡萄糖基,葡萄糖以 ，苷键聚合而成的线性聚合物； 平均聚合度为8003000；相对分子质量 约为128000480000 空间结构： 分子内氢键作用链卷曲右手螺旋形，6个葡萄糖形成一个螺旋 直链淀粉在玉米、马铃薯等的淀粉中的含量

3、约占。 能溶于热水而不成糊状，相对分子质量比支链淀 粉小。是在直链上有少数支链；每隔15个单元分支,直链淀粉,葡萄糖单位, ，苷键,-1,4-苷键,-1,6苷键,-1,4-苷键,直链淀粉的成键特征,支链淀粉的成键特征,结构特点：支链淀 粉用麦芽糖酶催化水解，生成（）麦芽糖，说明支链淀粉的结构与直链淀由粉是类似的，是 ，苷键聚合而成的。 支链淀粉是由大约 个葡萄糖单体用 ，苷键连结起来的许多短链组成的，短链连结处是用 ，苷键互相连结起来的。 平均分子量：110510,支链淀粉,7,8,淀粉粒超大分子结构模型 环层结构 局部结晶网状结构 骨架：支链分子 包含分布：直链分子 结晶区：2550 无定形

4、区：其余,2 性质 一般物理性质 白色结晶粉末，球状或多角形 分散于水，pH5.5-6.5 接触角80.5-85 不溶于水、乙醇、乙醚，有一定的吸湿性氢键 自由水和结合水不能被微生物利用 结晶相和无定形相,无定形相吸水膨胀水化热 含水16%-21% 水化热为0 040吸水可逆膨胀，继续加热，微晶融化，溶胀，糊化 6080直支脱离（离心分离）,树枝状立体网络结构,溶胀颗粒,胶体淀粉,脱水干燥粉碎,冷水溶解,热水不溶,加热140150 冷却,凝胶,结晶,淀粉糊化 定义： 直支不分离，过量水，6080，颗粒可逆吸水膨胀，至某一温度时，整个颗粒突然大量膨化、破裂，晶体结构消失，变成粘稠的糊，停止搅拌立

5、即下沉 本质： 水分子进入淀粉粒中，结晶相和无定形相的淀粉分子之间的氢键断裂，破坏了缔合状态，分散在水中成为亲水性胶体 直链淀粉比例大，糊化困难,糊化温度,淀粉回生（老化、凝沉）淀粉 04 定义： 淀粉糊或稀溶液在低温静置一定时间，变成不透明的凝胶或析出沉淀 本质： 温度降低，糊化淀粉分子运动速度减慢，直支平行排列，互相靠拢氢键混合三维网状微晶束，与水亲和力降低 低浓度沉淀 高浓度氢键作用，分子自动排序致密三维网状凝胶体,（2）水解反应 酸催化水解（稀硝酸） ： 淀粉 糊精 低聚糖 麦芽糖 葡萄糖 酶催化水解（葡萄糖淀粉酶、脱支酶）,（3）显色 原理： 淀粉和糊精分子都具有螺旋结构，每6个葡萄

6、糖基组成的 螺旋内径与（I2.I -)直径大小匹配，当与碘试液作用时， （I2.I-)进入螺旋通道，形成有色包结物. 螺旋结构长，包结的（I2.I-)多，颜色加深 直链兰色 支链紫红 加热螺旋圈伸展成线性颜色褪去 冷却螺旋结构恢复颜色重现,2 淀粉改性 （1) 糊化可溶淀粉 （2）预胶化部分化 预胶化淀粉：可压性淀粉 淀粉经化学或物理改性，在有水存在下，淀粉粒全部或部分破坏.部分直链淀粉和支链淀粉从淀粉粒中游离出来 条件：强力压缩后解压或加热其水混悬液 预胶化淀粉系无定形粉末，通常含5游离态直链淀粉，15游离态支链淀粉和80非游离态淀粉，也可能含有处理过程中添加的少量表面活性剂等。,预胶化淀粉

7、将与淀粉相比 预胶化淀粉弹性较小，与水亲和性好，容易在水中分散 压缩性能、干燥粘合性、流动性和润滑性良好 溶胀迅速 适合用作片剂和胶囊剂的填充剂和崩解剂 （3）水解糊精 制法：干燥状态下将淀粉水解与无机酸共热 兰糊精 红糊精 无色糊精,、环糊精,用杆菌Bacillud macenand 发酵得环状淀粉，称环状糊精。环状糊精是个葡萄糖单体用 ，苷键连结成的环，有六、七、八聚体。 可作为相转移催化剂及生产药物包合物。,3 淀粉及聚集态结构变化的淀粉在药物制剂中的应用,用途：片剂的稀释剂、崩解剂、黏合剂、助流剂 崩解剂 （1）淀粉不溶或微溶片剂 缺点：可压缩性差，难以成型，需加适量糖粉或糊精混合增加

8、黏性和硬度 崩解机理: （1）淀粉直链分散于支链网孔中，支链遇水膨胀，直链脱离，促进淀粉崩解 （2）非均相结构（晶区及无定形区）受力不平衡性 （3）毛细吸水作用,水溶性药物崩解作用差 原因： 可溶性药物遇水产生浓度差，片剂外面的水不易通过溶液层面透入片剂内部致使内部淀粉无法吸水膨胀吸湿膨胀只是引起片剂崩解的因素之一 吸水辅料： 制备中药干浸膏成分中药制剂 解决稠膏干燥问题,（2）预胶化淀粉 特点： 流动性好，并有黏合作用，增加片剂硬度，减少脆碎度 可压性好，弹性复原率小，适用于全粉末压片； 具自我润滑作用，减少片剂从膜圈顶出的力量； 良好的崩解性质 用途： 预胶化淀粉具有溶胀、变形复原作用黏合

9、、可压、促进崩解、和溶出；崩解作用不受崩解液pH影响； 改善药物溶出作用，有利于生物利用度的提高； 改善成粒性能适度黏着，流化床制粒，高速搅拌制粒 片剂黏合剂、崩解剂；片剂及胶囊剂稀释剂,预胶化淀粉的制备工艺,1 在符合GMP要求的设备中，投入药用淀粉，加水混匀，控制反应釜温度在35以下，破坏淀粉颗粒结构，部分脱水至含水量1014； 2 将42淀粉的水混悬液加热至6272，使淀粉粒破坏，间或加入凝胶化促进剂以及表面活性剂，以减少干燥时黏结，混悬液鼓形干燥器干燥，粉碎,注意： 硬脂酸镁（0.5%)润滑剂软化效应 淀粉全部预胶化只做黏合剂 预胶化淀粉 淀粉 淀粉加水高压改性 （3）糊精 片剂胶囊剂

10、-稀释剂 片剂黏合剂释放性能差，干扰主药含量测定 口服液体制剂或混悬剂增稠剂,二 淀粉衍生物,羧甲基淀粉钠 羟乙基淀粉 交联淀粉,1 羧甲基淀粉钠,是广泛应用的崩解剂，系淀粉的羧甲基醚，水性羧甲基的存在，使淀粉分子内及分子间氢键减弱结晶性减小，轻微的交联结构降低了它的水溶性，从而在水中易分散并具溶胀性吸水后体积可增加300倍。目前国内外均有商品出售。,2 羟乙基淀粉,（1 ）用作冷冻时血红细胞的保护剂 防止红细胞冷冻和溶解过程溶血； 体内支链淀粉羟乙基化后，抵抗淀粉酶； （2 ）与二甲基亚砜复配作为骨髓的良好冷冻保护剂 3 交联淀粉 （1）冷冻稳定性和冻融稳定性交联化学键 （2）膜强度提高，膨

11、胀度热水溶解度降低交联度 （3）耐酸碱和剪切力食品工业增稠剂,（1）纤维素是杆物细胞壁的主要成分，构成杆物组织的基础。 棉花含 90%以上，亚麻含80%，木材的细胞含 50%，其他竹子、芦苇、稻草、野草等 都 含 有大量的纤维素。 （2）特性：固体纤维状物质，不溶于水，不溶于有机溶剂，加热分解，不熔化。糖苷键对酸不稳定，对碱比较稳定。,纤维素,纤维素都是由葡萄糖单体缩聚而成的一个直链高分子，而且都是以，葡萄糖苷键的形式连结起来的。 分子式：(C6H10O5)n n=10000,纤维素的成键特征,-1,4-苷键,纤维素的结构,从葡萄糖的开链结构可见，它既具有醛基，也有醇羟基，因此在分子内部可以形

12、成环状的半缩醛,63%,37%,0.02%,半缩醛羟基（苷羟基）,成环时，葡萄糖的羰基与C-5上的羟基经加成反应形成稳定的六元环。,成环后，原来的羰基碳原子（C-1）变成了手性碳原子，C-1上新形成的半缩醛羟基在空间的排布方式有两种可能。 半缩醛羟基与决定单糖构型的羟基（C-5上的羟基）在碳链同侧的叫做型，在异侧的称为型。 型和型是非对映异构体。它们的不同点是C-1上的构型，因此又称为异头物（端基异构体）。,-D-吡喃型葡萄糖,-D-吡喃型葡萄糖,1.环状结构糖的变旋现象, = +112O, =52.6O 时不再变化,环表示方法, -D-吡喃型葡萄糖,Fischer投影式,Haworth式（透

13、视式）,化学反应性： 氧化醚化酯化,性质,氢键的作用： 分子内或分子间或与其他分子 大于主要价键力,结晶区：形成氢键 非结晶区：少量未形成，游离羟基 水分子进入水桥膨化 例：乙酰化润胀处理，氢键破裂，游离出羟基,吸湿： 无定形区游离羟基与水易与极性水分子缔合形成氢键吸水 解吸：吸水后干燥的过程，失水量与相对湿度有关 平衡含水量滞后现象： 吸附时的吸着量低于解吸时的吸着量 原因：干燥纤维素内部氢键未全部断开，游离羟基少 平衡纤维素水不易挥发，氢键不能完全复原， 游离羟基多,吸湿与解吸：,结晶区间（无定形区）溶胀：进入 结晶区内（无定形区）：溶胀 浓度（NaOH)越大，溶胀度越大 降解： A 热降

14、解：受热水解或氧化降解， 20-150 解吸 150-240葡萄糖基脱水 240-400断裂 400以上，芳构化形成石墨结构,溶胀性：碱液,机械降解 磨碎压碎聚合度下降结晶结构氢键破裂 水解性 酸水解 浓酸或高温 原因：分子构象分子内氢键封闭苷键 碱水解高温才水解,物理改性 粉状纤维素： 将天然纤维用17.5NaOH溶液在20处理，收集其中不溶解部分(称为纤维素），转鼓干燥，制片机械粉碎 微晶纤维素： 将天然纤维用17.5NaOH溶液在20处理，收集其中不溶解部分(称为纤维素），再用浓盐酸煮沸，去除纤维素中的无定形部分，余下的结晶部分经干燥、粉碎即得到聚合度约200的微晶纤维素。,微晶纤维素是

15、白色、多孔性微晶状，易流动的颗粒或粉末，具高度变形性，可吸收23倍量的水分而膨胀。微晶纤维素是片剂的优良辅料，可作为填充剂、崩解剂、干燥黏合剂和吸收剂。,可压性：高度变形性 吸附性：多孔性微细粉末 分散性：奶油般凝胶体悬浮液奶油 反应性能：不溶于稀酸有机溶剂稀碱溶液膨化 羧甲基化乙酰化酯化,性能：,药剂中的应用 （1）辅料：片剂稀释剂硬胶囊或散剂填充剂 软胶囊：稳定剂 口服混悬剂：助悬剂 不得作为注射剂或吸入剂辅料可致肉芽肿 微晶纤维素： 作用： 赋形性黏合吸水润胀直接用作黏合剂 吸附性且具有球化作用节省造粒过程直接压片 不易吸潮在胃迅速崩解 片剂赋形崩解剂 稳定分散体膏或混悬剂的赋形稳定剂，

16、软胶囊减轻沉降作用,原理： 药物纤维素多孔结构分子间氢键或被包含干燥成型体液润胀氢键破坏药物释放 科研前线： 填充及崩解剂： 美国利用硫化床凝聚作用微晶纤维素填充崩解剂扑热息痛 微晶纤维素球形颗粒包衣缓释或苦味掩盖制剂核芯，便于包衣,（2）缓释材料：,纤维素酯类衍生物,（）结构与性质 纤维素部分乙酰化，含量，.53.0个羟基被乙酰化每结构单元 规整性降低，耐热性提高，不易燃烧，吸湿性变小，电绝缘性提高 （）制备 （)n(CH3CO)2O 2 （COCH3)n nH2O 水解降低乙酰基含量所需,醋酸纤维素（）,（）应用 二醋酸纤维素：缓释和控释包衣材料 av=50000 成膜性好乙基纤维素 薄膜

17、具半渗透性，可阻止溶液中水分子以外的物质的渗透，是制备渗透泵片剂包衣的主要材料 三醋酸纤维素：经皮给药系统中微孔骨架（膜）材料 透皮吸收制剂的载体 优良性能：生物相容性皮肤不致敏肾渗析膜 与全部医用辅料配伍 可用辐射线或环氧乙烷灭菌 国外：肠溶包衣材料水分散体,纤维素硝酸酯 纤维素与硝酸或醋酸酐作用后便生成纤维素硝酸酯或醋酸酯，俗称硝酸纤维素或醋酸纤维素。,（1）醋酸纤维素,白色或类白色粉末，可作为缓释制剂的包衣材料或直接与药物混合压片用作阻滞剂，或在加入醋酸三丁酯、酞酸二乙酯等增塑剂时用于制备薄膜。,醋酸纤维素酞酸酯,即邻苯二甲酸醋酸纤维素，常用的肠溶包衣材料，不溶于酸性水溶液，而可以在pH

18、6.0以上的缓冲液中溶解，溶于丙酮及与乙醇或甲醇的混合溶剂系统，为白色或类白色略有酯酸味的粉末。,水分散体优点： 合成过程无单体抑制剂引发剂或催化剂残留 包衣材料溶液浓度小 喷雾包衣快且均匀 抗胃酸，小肠上端吸收 片剂美观 口服安全，毒性低，皮肤无反应，对耳黏膜及呼吸道有刺激性,.纤维素醚类衍生物,（1）羧甲基纤维素钠（CMC-Na）,羧甲基纤维素钠是羟基被羧甲基部分取代后的产物; 取代后，纤维素原有的结晶结构被破坏; 因钠盐的强烈亲水性而极易溶于水，水溶液具粘性; 常用作粘合剂，液体制剂的增稠及助悬剂，也用作片剂的崩解剂.,（2）交联羧甲基纤维素钠（CCNa）,（3）甲基纤维素（MC）,具有良好的流动性和吸水溶胀性，常作为片剂崩解剂。,乙基纤维素,理想水不溶载体材料，适宜作为对水敏感的药物骨架，水不溶性载体,（4）羟丙基纤维素（HPC）,是一种多孔性的不规则颗粒或粉末具有较大的表面积，亦水中不溶但快速吸水和溶胀. 是纤维素的羟丙基醚衍生物，与甲基纤维素有类似溶解性质和特点国内使用较多的是低取代的羟丙基纤维素(LHPC)，,（5）羟丙甲纤维素（HPMC）及乙基纤维素（EC）,制备甲壳素和壳聚糖的方法如下式：,甲壳素被科学家誉为继蛋白质、糖、脂肪、维生素、矿物质以外的第六生命要素。 甲壳素有强